一天内围绕TCE两起BD，到底凭什么？

10月29日， 葛兰素史克（GSK）宣布和恩沐生物达成合作 ，将以3亿美元的首付款从恩沐生物收购一款处于临床阶段的T细胞衔接器（TCE）CMG1A46，后者将有资格获得总计5.5亿美元的开发和商业化里程碑付款。GSK计划重点开发该候选药物在B细胞驱动的自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮（SLE）和狼疮性肾炎（LN）以及其他相关的自身免疫性疾病。

无独有偶，同一日， Genmab宣布获得Revitope TwoGATE技术平台的使用权 ，旨在提高实体肿瘤中TCE精确度 。虽目前的预付款仅为900万美元，但Genmab可选择全球独家开发和商业化Revitope最多三种产品，里程碑和费用付款高达6亿美元。

图源：Revitope官网

而两个月前，中国biotech 同润生物也凭借一款CD3xCD19 TCE双抗 获得默沙东13亿美元（首付款7亿美元，里程碑付款6亿美元）的高价收购，创造国内双抗对授权记录。

从一开始被认为过时的TCE到现在接二连三迎来MNC的大额BD，到底凭借的是什么？

TCE作为一种肿瘤免疫疗法，能同时结合肿瘤相关抗原（TAA）和T细胞上CD3，将肿瘤细胞与抗肿瘤T细胞相连，以触发T细胞杀伤肿瘤，但其在实体瘤中却一直处于寸步难行的状态。

今年4月，伴随罗氏Q1财报披露，同时也带来了管线削减的消息，其中一项则是用于治疗治疗MSS或MSI-L结直肠癌的靶向膜抗原LY6G6D TCE疗法。综合来看 ，实体瘤TCE被踢出管线已经屡见不鲜 ，安进的AMG 794、AMG160、AMG340，强生的JNJ-63898081以及HARPOON的HPN424都止步于临床1期，终止原因不外乎是CRS，免疫原性等问题。

然而创新药的发展总是峰回路转的，在肿瘤疗法不停撞墙的TCE转头却迎来了自免领域的春天。

众所周知，B细胞在多种自身性免疫病中扮演关键角色， 深度清除B细胞可能为多种自免大病带来获益 。恰好TCE疗法在深度清除B细胞上展现了惊人的潜力，对神经免疫（如多发性硬化症和重症肌无力）、风湿免疫（如SLE和干燥综合征）及LN等多种自免疾病都带来显著疗效。

本次恩沐生物出海的 CMG1A46就是一款靶向CD19、CD20和CD3的三特异性TCE抗体 ，从药物机制来看，其作为对CD19 和CD20 阳性B 细胞具有高亲和力但对CD3 具有低亲和力的IgG样分子，这一特性使其具备了独特的优势。临床前研究也同步显示该药物可实现 “ 血液和组织中 B细胞快速、深度耗竭”，并降低与TCE相关的毒性 。同时，该药还是 首个进入临床研究阶段的CD19/CD20/CD3三特异性抗体。

恩沐生物在研管线

图源：恩沐生物官网

虽恩沐官网信息显示CMG1A46主要适应症布局均为血液瘤，但GSK此次收购却是 看准其在自免疾病上的潜力 ，并计划在2025年开启该药治疗SLE的1期临床试验。

SLE作为GSK熟悉的领域之一，已经成功商业化了一款SLE治疗药物Benlysta，不仅成为首款在美国市场获批用于治疗SLE儿童患者的药物，同时也是FDA批准的第一款治疗LN的药物，并在2021年顺利进入10亿美元俱乐部行列。

结合GSK在SLE、LN方面丰富的工作经验以及B细胞对自免疾病的潜在驱动机制的深入了解，可以说恩沐的确为CMG1A46挑选了一个好的归宿，未来有望看到CMG1A46在自免领域继续发光发热。

另外，本次与Genmab达成合作的Revitope TwoGATE技术平台，采用独特的T细胞参与方法——分裂互补位，只有当两个成分与肿瘤细胞上共同表达的各自抗原靶标结合时，才会激活。根据Revitope的说法， 这种双抗原要求可以帮助克服免疫疗法中的长期有效性挑战，在保持疗效的同时最大限度地减少脱靶效应 。

图源：Revitope官网

总的来说，TCE疗法代表了肿瘤免疫治疗和自身免疫疾病治疗领域的一次重大突破，正逐渐成为继单抗、CAR-T疗法外生物医药领域的另一重要机遇。

一切对于TCE疗法还只是一个开始，在全球肿瘤靶点探索近饱和、整体药物研发效率低下的背景之中，自免领域所具有的难以治愈、患者需长期服药等特性已然成为各大MNC发力的主赛道。

在MNC对于新产品的广泛需求之下，对于国内biotech来说则是一个出海的新机遇，尤其对于在肿瘤、自免领域还有充足生存空间的TCE疗法来说， MNC在该技术上的不断探索是支撑TCE以及biotech研发热度持续的底层逻辑。

德琪医药

在即将到来的2024年癌症免疫治疗学会年会（SITC 2024）上，德琪医药将公布三项研究成果，分别是靶向CD19/CD3（ATG-201）、FLT3/CD3（ATG-107）、CDH6/CD3（ATG-106）的TCE双抗疗法。

其中 ATG-201作为一款新型“2+1”CD19靶向的TCE，用于治疗B细胞恶性肿瘤及B细胞相关的自身免疫疾病 。此外，在SITC 2023上，还公布了一个自主研发并拥有自主专利的T细胞接合器（T Cell Engager，TCE）平台—— AnTenGager ^TM 。使用该平台开发出的药物在未与TAA结合的情况下，与CD3表达阳性的细胞的结合较低，进而降低了由CD3系统性非特异激活而导致的CRS的风险。

康诺亚

今年7月，康诺亚发布公告称已与Belenos Biosciences 签订许可协议，以预付1500 万美元，开发、监管及商业里程碑后最多1.7亿美元的额外付款，授权后者在全球（不包括大中华地区）开发、生产及商业化双抗CM512及CM536的独家权力。

但其管线下还有一款十分值得期待的 TCE双抗——CM350 。作为康诺亚公司自主研发的基于nTCE平台的双特异性抗体，也是 国内首款、全球范围内第二款迈入临床研究阶段的GPC3×CD3双特异性抗体 。得益于nTCE平台的独特优势，CM350在确保对肿瘤细胞强效杀伤的同时，还展现出了良好的安全性特征，有效避免了对正常细胞的非特异性攻击，并减少了细胞因子的释放，从而降低了临床治疗过程中潜在的副作用风险，预示着其可能为患者带来更优的治疗效果和可控的安全性。

相关研发工具

ACROBiosystem百普赛斯作为专注于生物药研发过程的产品和服务的全球化品牌，可提供双抗药物研发解决方案。我们可提供高度均一的高活性CD3系列产品，经双特异性临床抗体验证，符合药物开发要求，可加速双抗乃至多抗创新药物的开发进程。此外，我们还提供CD20、CD19等其他热门双抗靶点，期待您的探索！

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