今日《自然》：基因操控进入AI新时代！设计数千种DNA“开关”，有望带来精准基因治疗

学术经纬 · 公众号 · 医学 · 2024-10-24 08:03

正文

▎药明康德内容团队编辑

近年来，基因编辑技术的发展让科学界拥有了改写基因的工具。不过在很多情况下，我们只想要改变特定器官组织或细胞类型中的基因，而不是通盘影响整个生物体的基因。

例如在基因疗法中，避免脱靶效应就是一项重要挑战——同样是通过基因编辑替换一种错误的蛋白质，在一种细胞中可以成为有效的疗法；但在其他的细胞里却可能造成副作用。

要实现对不同细胞中基因的精确调控，离不开DNA“开关”——顺式调节元件（Cis-regulatory elements，CRE）。CRE控制基因表达，可以协调组织身份、发育时间和刺激反应，这些差异共同塑造了我们体内的数千种细胞类型。

在此前的研究中，科学家们已经识别出了大量CRE，但由进化产生的CRE序列毕竟只是潜在序列的一小部分，不足以满足治疗应用的需求。因此，如何从未经开发的DNA序列中挖掘有治疗潜力的CRE，成为科学界面临的一大挑战。

▲图片展示了CRE如何开启或关闭基因，并为精准医疗开辟新的可能性（图片来源：Broad Institute of MIT and Harvard）

今日，来自博德研究所（Broad Institute of MIT and Harvard）、杰克森实验室（The Jackson Laboratory）、耶鲁大学医学院等机构的联合研究团队借助AI技术，实现了前所未有的特异性基因调控。这项研究基于机器学习合成了数千个全新的CRE，它们可以精准控制基因在不同细胞类型中的表达情况，并且具有比天然CRE更强的细胞类型特异性。

研究的共同领导人、杰克森实验室的Ryan Tewhey教授表示，这项技术为编写具有预定义功能的新调控元件铺平了道路，这些工具可能具有重要的生物医学意义，将来可以使用这些元件来控制特定细胞类型中的基因表达，达到治疗目的。

在此前十余年间，大规模并行报告基因检测（MPRA）技术的发展检测出了大量调节元件的活性，可以帮助我们明确哪些CRE在特定细胞类型中活跃，从而特异性靶向这些细胞。不过，人们还没有掌握这些CRE作用的规则，也就是理解其中的“语法”。

研究团队意识到，这个超出人类学习能力的问题，恰好是AI擅长的领域。我们可能比较熟悉的是，卷积神经网络（CNN）可以通过学习图像特征，区分不同物体（例如猫与狗）的照片。同样，这项技术也可以学习用于区分细胞类型的CRE序列特征，例如导致基因在特定细胞中表达的转录因子结合位点，从而区分出不同的CRE、掌握不同CRE的“语言”。

图片来源：123RF

研究团队将这两项工具相结合，由MPRA提供AI模型训练所需的大量CRE序列数据。为此，作者使用的数据来自人类的数十万个DNA序列，包含了在血液、肝脏和大脑这3种细胞中的CRE活性。

经过训练，AI模型能够了解CRE序列的“语法”如何影响基因激活。利用这些规则，研发团队开发的CODA（意为DNA活性计算优化）平台能自主合成CRE序列，设计出数千种具有所需特征的新型CRE，并且这些合成的CRE能模拟出训练中天然CRE的细胞类型特异性。

▲CODA设计合成CRE的示意图（图片来源：参考资料[1]）

通过大规模体外验证，研究证实，这些合成的CRE在血液、肝脏和大脑的3种细胞系中，可以比天然序列更高效地驱动细胞类型特异性表达——它们在所需的细胞类型中激活基因，同时在不需要的细胞类型中避免基因激活。

在随后的小鼠和斑马鱼体内实验中，几种合成CRE序列同样表现出了良好的特异性。例如，一种CRE能激活发育中的斑马鱼肝脏的荧光蛋白，同时避免激活鱼的其他部位。

研究指出，合成的CRE序列包含了负责在目标细胞类型中表达基因的序列组合，以及抑制或关闭其他细胞类型中基因表达的序列。这样的序列特征赋予了合成CRE更强大的细胞特异性。

由此，该研究提出了一项从头开始设计新型合成CRE的新策略。论文指出，程序化、高度精确、细胞类型特异性的CRE将有助于开发专门的报告基因、CRISPR 疗法、基因替代方法等。目前，细胞类型特异性靶向递送的缺陷阻碍了基因疗法的应用。而具有细胞特异性功能的合成CRE，可以为纳米颗粒和病毒载体技术提供补充工具，提升基因递送能力。

参考资料：

[1] Sager J. Gosai et al., Machine-guided design of cell-type-targeting cis-regulatory elements. Nature (2024). DOI: 10.1038/s41586-024-08070-z

[2] Andreas R. Pfenning. Synthetic gene-regulatory sequence designed by AI. Nature (2024). DOI: 10.1038/d41586-024-03170-2

[3] Researchers flip genes on and off with AI-designed DNA switches. Retrieved October 23, 2024 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1061861

本文来自药明康德内容微信团队，欢迎转发到朋友圈，谢绝转载到其他平台。如有开设白名单需求，请在“学术经纬”公众号主页回复“转载”获取转载须知。其他合作需求，请联系[email protected]。

免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

更多推荐

点个“在看”再走吧~