吡拉格雷钠的合成工艺
Synthesis of Pyragrel Sodium
张 强，刘为中*，何广卫
(合肥医工医药有限公司，安徽合肥 230601)
摘要：2,3,5,6- 四甲基吡嗪(2) 经间氯过氧苯甲酸氧化得2,3,5,6- 四甲基吡嗪单氮氧化物(3)，2 反应完全，收率93.5％；3 与乙酐经Boekelheide 反应后，再经水解、氯化得2- 氯甲基-3,5,6- 三甲基吡嗪(6)；6 与阿魏酸乙酯(7) 经缩合反应得(E)-3-[3- 甲氧基-4-[(3,5,6- 三甲基吡嗪-2- 基) 甲氧基] 苯基] 丙烯酸乙酯(8)，反应结束后加水即可析出晶体，简化了后处理，收率98.6％。8 再经水解、成盐得吡拉格雷钠(1)，纯度99.7％，总收率34.2％ ( 以2 计)。1 是作者发现的新一代血栓素合成酶抑制剂，目前处于Ⅱ期临床研究阶段。
关键词：吡拉格雷钠；血栓素合成酶抑制剂；心脑血管病；一类新药；合成
吡拉格雷钠(pyragrel sodium，1)，化学名为(E)-3-[3- 甲氧基-4-[(3,5,6- 三甲基吡嗪-2- 基) 甲氧基] 苯基] 丙烯酸钠，是合肥医工医药有限公司自主研发并拥有知识产权的一类新药。1 是根据生物电子等排原理设计、合成、筛选出的新一代血栓素合成酶抑制剂[1]，临床拟用于治疗急性血栓性脑梗死和脑梗死所伴随的运动障碍，目前处于Ⅱ期临床研究阶段。
1 的游离酸为(E)-3-[3- 甲氧基-4-[(3,5,6- 三甲基吡嗪-2- 基) 甲氧基] 苯基] 丙烯酸( 9)，其合成方法主要有：① 2,3,5,6- 四甲基吡嗪盐酸盐与碱中和得2,3,5,6- 四甲基吡嗪( 2)，2 经溴代得2-溴甲基-3,5,6- 三甲基吡嗪，再与阿魏酸乙酯(7) 经Williamson 成醚反应得(E)-3-[3- 甲氧基-4-[(3,5,6-三甲基吡嗪-2- 基) 甲氧基] 苯基] 丙烯酸乙酯(8)，8 在碱性条件下水解得9，总收率24.4％ ( 以2 盐酸盐计) [ 1]。该法为本公司最初的研发路线，主要存在以下问题：1) 制备2- 溴甲基-3,5,6- 三甲基吡嗪时，2 很难反应完全( 转化率为75 ～ 80％ )，由于2 易升华，故未反应的2 在后处理减压蒸馏过程中极易凝结在冷凝装置并堵塞管路，使体系形成密闭系统，危险性高；且2- 溴甲基-3,5,6- 三甲基吡嗪易挥发，对眼睛、皮肤和呼吸道刺激性极强，同时该反应还使用了一类溶剂四氯化碳，毒性较大。2)制备8 时，需用大量DMF[ 约为底物的61 倍( 体积/ 质量比)] 作溶剂，且反应时间长(8 h)；后处理需用氯仿( 约为底物的138 倍) 萃取并经柱色谱纯化，收率低( 69.7％ )，成本较高，不适合工业化生产。②以2- 氯甲基-3,5,6- 三甲基吡嗪(6) 为起始原料，与7 成醚后经水解得9；或6 与3- 甲氧基-4- 羟基苯甲醛成醚后与丙二酸进行缩合反应得9[2]。该法尚处于小试阶段，且起始原料不易得；
成醚反应需使用大量DMF( 约为底物的50 倍) 和乙酸乙酯( 约为底物的240 倍)；成醚反应和水解反应时间较长( 分别为6 h 和24 h)；成醚反应和缩合反应需柱色谱分离纯化。该法成本高、后处理繁琐，不适合工业化生产。
本研究综合上述合成路线，结合文献合成化合物6 的方法[3]，并参考相关文献[4—8]，确定下列工艺路线( 图1)。2 经间氯过氧苯甲酸(m-CPBA) 氧化得2,3,5,6- 四甲基吡嗪单氮氧化物(3)，3 与乙酐经Boekelheide 反应得(3,5,6- 三甲基吡嗪-2- 基)甲基乙酸酯(4)，4 在碱性条件下水解得(3,5,6- 三甲基吡嗪-2- 基) 甲醇( 5)，5 与氯化亚砜反应得6，6 与7 缩合得8，再经水解、成盐得1，总收率
34.2％ ( 以2 计)。
改进后的路线具有以下优势：①起始原料2 价廉易得，且由2 制备3 时反应完全，收率93.5％；同时革除了制备2- 溴甲基-3,5,6- 三甲基吡嗪时的各种危险因素。②制备8 时，DMF 用量降至6倍，反应时间缩短至1.5 h，反应结束后加水即可析出晶体，简化了后处理，收率也由69.7％提高至98.6％。改进后的工艺稳定性好，操作简便，节能环保，适合产业化生产。
实验部分
2,3,5,6- 四甲基吡嗪单氮氧化物(3)
(3,5,6- 三甲基吡嗪-2- 基) 甲基乙酸酯(4)
(3,5,6- 三甲基吡嗪-2- 基) 甲醇(5)
2- 氯甲基-3,5,6- 三甲基吡嗪(6)
(E) -3-[3- 甲氧基-4-[ (3,5,6- 三甲基吡嗪-2-基) 甲氧基] 苯基] 丙烯酸乙酯(8)
(E) -3-[3- 甲氧基-4-[ (3,5,6- 三甲基吡嗪-2-基) 甲氧基] 苯基] 丙烯酸(9)
吡拉格雷钠(1)
基金项目：“十二五”国家“重大新药创制”科技重大专项项目
(2012ZX09102101-005)
作者简介：张 强(1985—)，男，助理工程师，主要从事药物研发与原料药工艺开发。
Tel：0551-65322502
E-mail：[email protected]
通信联系人：刘为中(1 9 7 0—)，男，副研究员，主要从事新药研发。
Tel：0551-65315526
E-mail：[email protected]m
