免疫疗法为啥失效？要怪就怪这群“吃货”细胞

学术经纬 · 公众号 · 医学 · 2017-05-12 06:14

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药明康德/报道

如今，靶向免疫检验点PD-1的癌症免疫疗法正被赋予越来越多的希望。然而这款突破性疗法并不总能起效。阐明背后的抗药机制，也成了最近的一个研究热点。

最近，麻省总医院（MGH）的研究人员利用活体显微成像技术，发现了一个令人惊讶的抗PD-1疗法的抗性产生机制。先前，人们发现 要保证抗PD-1疗法的效果，抗PD-1抗体必须能够停留在T细胞表面的作用靶点上，以防止T细胞衰竭。 这项《科学》子刊《Science Translational Medicine》的封面文章则显示，在小鼠肺癌和黑色素瘤模型中，抗PD-1抗体在被注射入体内后不久， 肿瘤相关巨噬细胞（TAM）就可以从CD8阳性T细胞表面“抢夺”下抗PD-1 抗体，吞入体内，让其失效。 不过，研究者们确定了这种药物捕获行为背后的分子机制，就此提出了可能防止这一进程的方法。

“免疫检查点阻断药物在一些患者中非常有效，而不适用于其他患者，而我们目前对治疗成功或失败原因的理解是非常有限的，”文章通讯作者Mikael Pittet教授说：“使用高分辨率分子成像技术实时跟踪免疫检查点阻断药物，我们得以看到究竟发生了什么，设计出延长药物在靶标细胞上停留时间的方法，从而提高其在疾病模型中的疗效。”

研究显示，这些“吃货”巨噬细胞本身并不表达PD-1分子，也不会捕获非T细胞表面的抗体。它们是通过自身表面的Fcγ受体与抗PD-1抗体的Fc区域相互作用，来完成这一捕获行为的。 如果在抗PD-1治疗之前施用Fc受体抑制剂，就可延长药物与CD8阳性T细胞的结合，并实现小鼠疾病模型中肿瘤的完全消退。