签发时间：2022-1-12；公示时间：2022-1-25
签发机构：药物审评与研究中心|CDER
公司：Aurobindo Pharmaceutical Limited
所在国家/地区：印度
主题：CGMP/原料药(API)/掺假
摘要：Aurobindo是印度第二大药企，在全球拥有25家生产工厂，年销售额26亿美元，其中，美国和欧洲市场占70%。本警告信是在FDA对印度的原料药工厂检查后发出的，该工厂变更流程、实验室检测及设备使用等方面不符合cGMP的要求。
该警告信总结了Aurobindo Pharmaceutical Limited药品生产设施在原料药(API)生产方面与当前药品生产质量管理规范(CGMP)
存在的重大偏差，并被认为掺假。
FDA调查员观察的具体偏差如下（包括但不限于）：
正文如下，滑动阅读：
未能评估变更可能对中间体和原料药质量产生的潜在影响。
对于在(b)(4)原料药起始物料中将可接受限度提高是否会影响(b)(4）原料药的质量，你公司未能充分评估。在最初拒绝了几批(b)(4)起始物料未达到规定的(b)(4)限度，你公司执行了一项实验室规模的研究，以证明增加可接受的(b)(4)限度是合理的。你公司只评估了(b)(4)通过(b)(4)其中(b)(4)形成的潜在杂质，在将(b)(4)起始物料中的(b)(4)限值从(b)(4)ppm增加到(b)(4)ppm之前，未考虑其他替代潜在杂质的生成。
此外，你公司没有完全评估增加(b)(4)起始物料中(b)(4)限度的效果，而是依赖(b)(4)步骤作为实验室规模研究的一部分，该研究不是当时批准或实施的(b)(4)API大规模生产工艺的一部分，在不证明任何潜在杂质可通过(b)(4)去除的情况下清除潜在杂质。最后，你公司依靠现有的相关物质分析方法来检验新杂质，而没有确定它们的相对响应系数，来评估该分析方法是否适用于新杂质。
在你们的第二个回复中，你们提供了加标和清除研究结果，以证明这些杂质是如何在生产工艺中被去除的。然而答复是不充分的，因为这些研究在实施对(b)(4)起始物料的变更之前尚未完成。
作为对本函的回复，请对你公司的变更管理系统进行全面、独立的评估。该评估应包括但不限于你公司的程序，以确保变更得到你公司的质量部门的合理、审查和批准。你公司的变更管理计划还应包括确定变更有效性的规定。
原因：
未能评估变更影响、潜在杂质评估不足、依赖不充分的研究、变更管理系统问题。
正文如下，滑动阅读：
你公司的质量部门未能确保对关键偏差进行调查和解决。
你公司没有对差异进行全面调查。在气相色谱-质谱(GC-MS)方法转移过程中，(b)(4)中的(b)(4)测定方法，(b)(4)的起始物料，由于观察到峰分裂，你公司未能通过实验室间精密度的方法转移可接受标准。尽管进行了调查，但还不够充分，因为你公司的调查没有考虑到所有潜在的设备来源。不合格结果在没有科学依据的情况下判定无效，并且未在批准的方法转移报告的“面临的问题”或“采取的纠正措施”部分中报告。最终，你公司将不合格结果归咎于色谱柱脏污和(或)退化，更换色谱柱，并用新鲜样品获得了合格结果。同样，在将不合格归因于损坏的色谱柱之后，你公司没有建立控制以确保在以后的分析中只使用可接受的色谱柱。
在回复中，你公司再次确认色谱柱是导致不合格结果的根本原因，并且GC-MS(b)(4)方法已被充分转移。你公司说不合格结果是一个孤立的事件。在第二个回复中，你们指出“样品(b)(4)与(b)(4)列的老化(b)(4)之间存在相互作用”，以解释为什么(b)(4)不合格样品组中的标准品未显示峰分裂。但是，如果指定的根本原因是样品与老化的GC-MS色谱柱之间的固有不稳定性，那么你公司未能提供任何设备控制、以防止将来出现峰分裂，也没有考虑分析方法是否适用于预期(b)(4)检验。
作为对本函的回复，请提供以下信息：
• 对你们的整个系统进行全面、独立的评估，以调查偏差、差异、投诉、超标(OOS)结果和不合格。提供一个详细的行动计划，来纠正这个系统。行动计划应包括但不限于在调查能力、范围确定、根本原因评估、CAPA有效性、质量部门监督和书面程序方面的重大改进。说明你公司将如何确保所有阶段的调查都得到妥善执行。
• 对美国产品的所有无效OOS（包括中控和放行/稳定性检验）结果进行回顾性独立审查，无论该批次是否最终在自最初检查之日起的三年内在美国分销；并提交报告总结分析结果，包括针对每个OOS的以下内容：
1. 对于与无效OOS结果相关的科学论证和证据，确定其是否确凿或不确凿地证明了实验室相关的错误。
2. 对于最终确定实验室为根本原因的调查，提供论证，并确定所有其它易受相同或类似根本原因影响的实验室方法，以进行补救。
3. 在回顾性评审中，对于发现OOS结果在实验室中没有确定的根本原因，或没有根本原因的情况，应包括对生产的全面检查。汇总每次调查的潜在生产根本原因，以及任何生产操作改进。
• 审查所有分析和微生物方法转移，以发现任何未在批准的方法转移报告中描述的差异。采取适当的措施以确保方法已准确转移并且可以使用。
关注：
OOS（Out Of Specification，超标结果）：
文中提及对美国产品的所有无效OOS结果进行回顾性独立审查，这显示了OOS结果在质量控制中的重要性。
CAPA（Corrective And Preventive Action，纠正和预防措施）：
文中提及行动计划应包括但不限于在调查能力、范围确定、根本原因评估、CAPA有效性等方面的重大改进，这表明了CAPA在纠正系统问题和防止未来问题发生方面的重要性。
在2019年7月29日举行的监管会议上，FDA引用了类似的cGMP偏差。你公司针对回复中的这些偏差提出了具体的补救措施。屡次不合规表明
高级管理人员对药品生产的监督和控制
不足
。
根据在你公司发现的偏差的性质，并且由于你公司未能纠正重复偏差，我们强烈建议
聘请有资质评估公司运营的顾问
，以协助你公司满足cGMP要求。使用顾问并不能免除你们公司遵守cGMP的义务。高级管理层仍负责解决所有缺陷和系统缺陷，以确保持续遵守cGMP。
本信函中引用的违规和偏差行为并非你公司设施中存在的所有违规和偏差行为的完整清单。
你公司有责任调查和确定这些违规和偏差行为的原因，并防止其再次发生或发生其它违规行为。
如果你公司考虑采取的行动会导致所生产药品的供应中断，FDA要求你们立即联系CDER的药物短缺人员，以便FDA可以与你们以最有效的方式沟通，使你公司的运营符合法律规定。根据21 U.S.C.356C(b)规定，与药品短缺工作人员联系，还可以使你公司履行报告药品供应中断的义务。这也使FDA可以尽快考虑可能需要采取什么措施，以避免短缺，并保护依赖你们产品的患者的健康。
及时纠正所有偏差。FDA可能会拒绝批准将你公司列为新药申请或补充申请的药品生产商，直到完全解决所有偏差，并且我们确认你们符合cGMP。我们可能会再次检查，以确认你公司已完成对任何偏差的纠正措施。
根据FD＆C法案801(a)(3)条、21 U.S.C.381(a)(3)条，不纠正这些违规行为也可能导致FDA拒绝你公司生产的产品进入美国。根据该授权，视为掺假或标识错误的产品可能会被扣留或拒绝入境，因为其生产使用的方法与控制不符合cGMP，cGMP是在FD＆C法案(501)(a)(2)(B)条、21 U.S.C.351(a)(2)(B)条中被要求的。
