关注利奈唑胺药物相关性血小板减少及个体化给药的必要性

关注利奈唑胺药物相关性血小板减少及个体化给药的必要性

方洁 ¹ ，白浩 ²

1. 上海交通大学医学院附属瑞金医院药剂科； 2. 重庆市肿瘤医院药剂科

利奈唑胺是第一种上市的新型噁唑烷酮类抗菌药物，其优势在于新型作用机制和 100% 的口服生物利用度。该药能迅速达到有效血药浓度，蛋白结合率相对较低，药物在体内分布良好。近期的随机临床试验荟萃分析显示，利奈唑胺治疗革兰阳性菌肺炎的有效性与对照组相当。来自 2 项双盲随机临床试验的回顾性分析显示，在 MRSA 所致的 HAP 亚组（ n=161 ）和 VAP 亚组（ n=91 ）患者中，与万古霉素相比，利奈唑胺组的治愈率和生存率较高 ^[1] 。

与万古霉素相比，利奈唑胺的肾毒性较低，但随着利奈唑胺的临床广泛使用，其引起血小板下降、贫血等血液系统的不良反应引起关注 ^[2-14] ，增加了临床使用的顾虑。由于对血小板下降定义的不同，以及研究设计的差别 ( 如样本量、年龄、病情轻重等不同 ) ，国内外文献报道的利奈唑胺相关血小板下降发生率为 2.4% ～ 64.7% ^[2-6] 。由于研究设计方案的不同，以及对贫血的定义不同，目前报道的利奈唑胺相关的贫血发生率在 18.8% ～ 71.4% ^[7~10] ，并且均为国外的研究报道数据，国内缺乏可靠的相关研究。国外的研究 ^[11~14] 结果表明利奈唑胺相关的贫血发生率远高于利奈唑胺的 Ⅲ 期临床试验的结果，部分原因可能和利奈唑胺Ⅲ期临床试验的病例的入选及排除标准有关。

Senneville E ^{[15 ]} 等报道的一项长疗程使用利奈唑胺治疗慢性骨髓炎所致贫血的

危险因素的病例对照研究发现年龄 >58 岁是利奈唑胺相关贫血的独立危险因素。 Legout L ^[8] 等研究的多因素回归分析亦发现年龄是利奈唑胺相关贫血的独立危险因素。 Hiraki Y ^[11] 等学者的研究发现，利奈唑胺的血清清除率和血红蛋白水平回归分析显示较强的相关性，随着利奈唑胺的血清清除率的下降，血红蛋白水平也随之降低，提示利奈唑胺血浆浓度的升高影响血液系统的功能。 Migliori GB ^[12] 等人报道的一项利奈唑胺治疗多重耐药结核菌的安全性、耐受性和疗效的研究亦发现利奈唑胺每日两次给药 (600mg bid) 和每日一次给药 (600mg qd) 的患者相比，血液系统不良反应 ( 贫血、血小板下降 ) 的发生率更高，且差异有统计学意义。 Tsuji Y ^[13] 等报道，在肾功能不全的患者中，随着利奈唑胺的 AUC(0-24) 上升，血红蛋白水平减少，两者的相关性有统计学意义。 Wu VC ^[10] 等人的研究发现终末期肾病（ ESRD ）的患者发生利奈唑胺相关的贫血比非 ESRD 的患者显著增加 (71.4% ： 36.5%, P=0.003) ，并且发现 ESRD 是利奈唑胺相关贫血的独立危险因素 (OR 4 ， 95% 1.50~10.64 ， P=0.006) 。

利奈唑胺引起贫血的机制目前尚不完全明确。 Taketani T ^[14] 等人报道，一例多重耐药链球菌性心内膜炎 2 岁儿童，使用利奈唑胺四周后，其血色素值减少至 65 g/L 、网织红细胞低于 0.1% ；骨髓活检示红细胞生成减少，并可见空泡状原红细胞，提示利奈唑胺所致的贫血可能是骨髓抑制机制。 Bernstein WB ^[16] 等人报道，一例多重耐药表皮葡萄球菌心内膜炎的 78 岁老年患者在接受利奈唑胺治疗后发生贫血，为初步探究利奈唑胺引起贫血的机制，对该患者行骨髓活检，组织病理可见铁粒幼红细胞和空泡状原红细胞，提示利奈唑胺所致的贫血可能是氯霉素样通过抑制线粒体蛋白合成进而阻断线粒体氧化呼吸链而产生骨髓抑制作用。

血红蛋白是由血红素和珠蛋白组成。维生素 B6 在血红蛋白的合成过程中是必不可少的成分，其参与合成了血红素的前体—— 8 一氨基一 ^y 一酮戊酸的生成过程，是 6 一氨基一 7 一酮戊酸合成酶的辅酶。维生素 B6 敏感性贫血，定义为遗传因素造成的血红素合成通路障碍所导致的铁粒幼红细胞性贫血。这种血红素基因的突变，可以发生正细胞性贫血、小细胞性贫血和巨幼细胞性贫血，此类患者对维生素 B6 治疗是有反应的。利奈唑胺会抑制线粒体蛋白合成途径，来阻断线粒体的呼吸作用，这可能是导致铁粒幼红细胞性贫血产生的重要因素。国内常龙翔等 ^{［ 17 ］} 观察了维生素 B6 辅助治疗对利奈唑胺相关红细胞、血小板下降的作用，结果发现维生素 B6 辅助治疗，在一定程度上可以预防利奈唑胺相关性红细胞和血小板减低，以对红细胞作用更为明显。 Spellberg 等 ^{［ 18 ］} 研究发现，播散性分支杆菌属感染的患者同时应用利奈唑胺和维生素 B6 治疗，维生素 B6 或许会减轻或防止利奈唑胺相关性血细胞减少的发生。 Youssef 等 ^{［ 19 ］} 研究发现， 31 例应用利奈唑胺并以维生素 B 。作为辅助治疗的癌症并发感染的患者，维生素 B6 可以减少贫血的发生，但并不能防止患者血小板和白细胞的减少。 Plachouras 等 ^{［ 20 ］} 对应用利奈唑胺联合维生素 B6 治疗骨髓感染的 24 例病人的同顾性研究显示，利奈唑胺联合应用维生素 B6 可明显减少利奈唑胺相关的血液系统的不良反应。

而利奈唑胺诱发血小板减少的机制不同于其贫血机制。 Bernstein 等 ^{［ 21 ］} 对 1 例使用利奈唑胺后出现贫血和血小板下降症的 78 岁女性患者进行骨髓活检，组织病理学显示存在大量的巨核细胞、环形铁粒幼红细胞和形成空泡的幼红细胞，该现象虽与上述骨髓抑制描述相似，但该患者脾肿大，因此作者推测存在免疫应答的可能，为了证实该推测，作者尝试对该患者使用人免疫球蛋白（每天 400mg/kg ，连续 5d ）治疗，用药后患者血小板计数降低的速度大大减缓，且足量、正常的巨核细胞也可佐证血小板下降症的发生可能是由于免疫介导的血小板破坏，而不是继发于骨髓抑制。而药物诱导的血小板减少的机制主要分为两种，一种是肝素诱导的血小板减少，另一种为奎宁 / 奎宁丁诱导血小板减少。患者在治疗过程中并未出现肝素诱导的血小板减少及血栓症，因此作者考虑利奈唑胺诱导血小板减少的机制类似于奎宁 / 奎宁丁，通过药物或其代谢产物将血小板活化抗体与血小板膜上糖蛋白 Ib/IX 、 IIb/IIIa 连接起来，而后与巨细胞结合通过网状内皮系统清除 ^{［ 22 ］} 。另外一项对利奈唑胺应发血小板减少机制的体外研究结果提示，其可能机制为促进人巨核细胞肌球蛋白轻链（ MLC2 ）的磷酸化。该研究使用了大鼠富血小板血浆（ PRP ），并将人类永生化细胞株作为对照组。与对照组比较，当 PRP 暴露在不同浓度的利奈唑胺中时，未观察到乳酸脱氢酶的释放增加，提示利奈唑胺对血小板没有细胞毒性。同时利奈唑胺的治疗导致了体外人红白血病细胞（ HEL ）和人巨核细胞（ MEG-01 ）的浓度依赖性增生，但细胞分化并未收到影响。体外研究结果显示利奈唑胺可引起 MEG-01 中调节血小板释放的 MLC2 磷酸化水平升高。综上所述，作者推测利奈唑胺是通过促进人巨核细胞 MLC2 磷酸化从而抑制成熟巨核细胞释放血小板而致血小板减少 ^[23] 。

笔者曾回顾性分析上海交通大学医学院附属瑞金医院 2012 年 10 月至 2013 年 6 月间 197 例接受利奈唑胺治疗的住院患者的临床资料，采用单因素和多因素 Logistic 回归分析利奈唑胺治疗中发生血液系统不良反应的危险因素。结果显示利奈唑胺治疗中并发血红蛋白减少的发生率为 31.98% ；发生血红蛋白减少组具有较大的年龄和较低的 CCr ；多因素 Logistic 回归分析结果显示利奈唑胺相关血红蛋白减少的危险因素包括年龄、用药疗程、 CCr 和基础 Hb 值。利奈唑胺治疗中并发血小板下降的发生率为 13.71% ；发生血小板下降组年龄较未并发血小板下降组大，血清肌酐清除率 (CCr) 和基础血小板值较低；二元 Logistic 回归分析显示利奈唑胺治疗中并发血小板下降的危险因素包括年龄、 CCr 、丙氨酸转氨酶（ ALT ）、天冬氨酸转氨酶 (AST) 、总胆红素和基础血小板值。提示我们临床使用利奈唑胺的过程中应警惕 Hb 减少的发生，尤其是年龄 ≧65 岁、用药疗程 ≧15 天、 CCr<65ml/min 和基础 Hb 值 <95g/L 的患者。临床使用利奈唑胺的过程中应警惕血小板下降的发生，尤其是年龄 >65 岁、 CCr ≤ 40ml/min 、 ALT>70U/L 、 AST>80U/L 、总胆红素 >65μmol/L 和基础血小板值≤ 175×10 ⁹ /L 的患者。可见，高龄及肾功能不全是利奈唑胺致血液系统不良反应的高危因素。

但是利奈唑胺说明书 ( 商品名：斯沃 ) 注明“无论肾功能如何，患者都能获得相似的利奈唑胺血浆药物浓度，因此无须对肾功能不全的患者调整剂量”，“在Ⅲ期对照研究中， 2046 例患者接受了利奈唑胺治疗，其中 589(29%) 例为 65 岁或 65 岁以上的患者； 253 例 (12%) 患者年龄大于等于 75 岁，未见利奈唑胺在这些患者与年轻患者之间有安全性和有效性差异”，“利奈唑胺的药物代谢动力学性质在老年患者（≥ 65 岁）中无显著性差异，所以，在老年患者中无需调整剂量”。然而，无论是本研究的前期工作还是国外的研究均证实，利奈唑胺在高龄及肾功能不全的患者中发生血液系统的不良反应明显增高，这可能与利奈唑胺的血药浓度增高，血清清除率下降有关。

国内外均有学者已关注利奈唑胺血药浓度测定及并积极探索安全、有效的血药谷浓度范围。 Hiraki Y ^[11] 等学者的研究发现，当患者体内利奈唑胺Cmin>22.1 mg/L（e ^3.1 ）时，血小板计数会有明显的下降。Dong HY ^[16] 等学者的研究发现， 当 Cmin≥2 mg/L细菌清除率均在80%以上，当Cmin≥6.3 mg/L血小板减少50%以上。

Kazuaki Matsumotoa ^[17] 等学者的研究发现，利奈唑胺谷浓度与血小板减少相关,发生的域值为8.2ug/ml，建议控制谷浓度在3.6～8.2ug/ml。YokoNukui ^[18] 等学者则认为，肌酐清除率<60ml/min 和 利奈唑胺 血药谷浓度＞7.5mg/L是发生血小板减少的高危因素。Federico Pea ^[19] 等学者的前瞻性研究结果显示，利奈唑胺的理想谷浓度范围是2～7ug/ml。可见文献报道的血药谷浓度范围并不一致。

目前国内也已经有些医院逐步开展了利奈唑胺血药浓度测定的工作，但由于开展时间短，样本量有限，故真正理想的，适合中国人群的血药谷浓度范围尚未明确。

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