专栏名称: 药渡
药渡以自有药物大数据为依托,对上市及临床在研药物、药物研究进展和重要药物市场商业动态作出信息整合分析,传递最新最快最具价值的药物创新一手资讯
目录
相关文章推荐
Insight数据库  ·  多款国产创新药迎来「冲刺时刻」,来自恒瑞、信 ... ·  19 小时前  
药渡  ·  好书推荐 | 《有机化学反应机理手册》 ·  20 小时前  
医药经济报  ·  县级医院医疗设备采购复苏 ·  昨天  
药明康德  ·  年轻人罹癌增加近80%!背后可能是这些原因 ·  3 天前  
51好读  ›  专栏  ›  药渡

剑指致命性肝病!吉利德PPAR-δ激动剂获欧盟批准

药渡  · 公众号  · 药品  · 2025-02-26 07:30

正文


来源:药渡
撰文: Pharmadeep 编辑:维他命

本文聚焦吉利德科学公司(Gilead Sciences)开发的Seladelpar(商品名LIVDELZI),这是一种新型的过氧化物酶体增殖物激活受体δ(PPAR-δ)激动剂,于2024年获得美国FDA批准, 2025年2月获得欧洲药品管理局(EMA)有条件批准,用于治疗原发性胆汁性胆管炎(PBC)。


本文将从作用机制、有效性和 安全性数据、 药代动力学及临床应用前景等方面对Seladelpar进行分析,并与现有PBC治疗药物进行比较,探讨其临床应用价值。


01


关于PBC与Seladelpar


原发性胆汁性胆管炎(PBC)是一种慢性自身免疫性肝病,以肝内小胆管的进行性破坏为特征,导致胆汁淤积、肝纤维化,最终可能进展为肝硬化和肝衰竭。 熊去氧胆酸(UDCA)是目前PBC的标准治疗药物,但约40%的患者对UDCA无反应或不耐受。 近年来,随着对PBC病理生理机制的深入研究,新的治疗靶点不断涌现。

Seladelpar作为一种选择性PPAR-δ激动剂,通过调节胆汁酸合成和代谢,为PBC治疗提供了新的选择。

2024年,Seladelpar获得美国FDA加速批准,用于联合UDCA治疗UDCA应答不足的PBC患者,或作为单药治疗UDCA不耐受的患者。2025年2月,欧洲药品管理局(EMA)有条件批准Seladelpar用于以下两类PBC患者:一是与UDCA联合用于UDCA单药应答不足(ALP持续>1.5×ULN)的患者;二是作为单药用于UDCA不耐受的患者。EMA要求在2026年前完成AFFIRM长期研究,并提交真实世界疗效数据。

Seladelpar的推荐剂量为每日一次10 mg,口服给药,可与食物同服或空腹服用。这种简单的给药方案提高了患者的依从性,尤其是对于需要长期治疗的PBC患者。与UDCA的每日多次给药方案相比,Seladelpar的给药频率更低,患者更易于接受。

02


作用机制与靶点优势


Seladelpar通过激活PPAR-δ受体,抑制胆汁酸合成的关键酶CYP7A1的表达,从而减少胆汁酸的合成和分泌。此外,PPAR-δ的激活还可调节脂质代谢,降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)和甘油三酯(TG),并提升脂肪酸氧化标志物。Seladelpar还具有抗炎和抗纤维化作用,通过抑制NF-κB通路,减少促炎因子(如IL-6、TNF-α)的释放。

与UDCA相比,Seladelpar的作用机制更具针对性,直接作用于胆汁酸合成的上游环节。与奥贝胆酸(FXR激动剂)相比,Seladelpar不激活TGR5受体,显著降低瘙痒恶化的风险。

03


有效性与安全性数据


此次批准主要基于关键性3期临床试验RESPONSE的研究结果。在该研究中:
  • 61.7%接受seladelpar治疗的参与者在第12个月达到了综合生化应答这一主要终点,而安慰剂组这一数值仅为20%;
  • 接受seladelpar治疗的试验参与者中,有25%在第12个月实现了ALP值的正常化,而安慰剂组无人达标(ALP是评估PBC进展的核心指标,正常化意味着肝损伤进程被有效遏制);
  • 第6个月与基线相比的瘙痒评分变化为另一个关键性次要终点,接受seladelpar治疗的患者显示出与安慰剂相比具有统计学显著性的瘙痒减轻。


治疗3个月时,73%的Seladelpar患者ALP下降≥20%,而安慰剂组仅为22%。谷氨酰转移酶(GGT)平均下降39.1%,显著优于安慰剂组的11.4%。

在Seladelpar的临床试验中,最常见的不良反应包括头痛(8%)、腹痛(6%)、腹胀(5%)。此外,接受Seladelpar治疗的患者中,骨折发生率为4%,而安慰剂组未报告骨折事件。这提示Seladelpar可能增加骨折风险,需在治疗过程中监测患者的骨密度。

04


药代动力学特性


  • 吸收与分布
Seladelpar的吸收迅速,血浆浓度达峰时间为1.5小时,且食物对其吸收无显著影响。其稳态表观分布容积约为133.2 L,血浆蛋白结合率超过99%。与UDCA相比,Seladelpar的吸收和分布特性使其在体内具有更稳定的药代动力学行为。

  • 代谢与排泄
Seladelpar主要通过CYP2C9代谢,其次为CYP2C8和CYP3A4。其代谢产物无药理活性,主要通过尿液排泄。与UDCA主要通过胆汁排泄不同,Seladelpar的排泄途径使其在肝功能不全患者中的积累风险较低。

  • 药物相互作用
Seladelpar与CYP2C9、CYP3A4抑制剂或诱导剂的联合使用可能影响其药代动力学特性。例如,与强CYP2C9抑制剂(如氟康唑)合用时,Seladelpar的暴露量可能显著增加,需谨慎使用。此外,Seladelpar与胆汁酸螯合剂(如考来烯胺)合用时,需间隔至少4小时,以避免影响其吸收。

05


市场前景


Seladelpar的批准为PBC治疗提供了新的选择,尤其是对于UDCA无反应或不耐受的患者。其通过调节PPAR-δ的作用机制,有望改善患者的长期预后。然而,其在肝功能失代偿患者中的应用受限,可能限制其广泛应用。

Seladelpar在欧盟的指导价为4,800欧元/月,是UDCA的16倍。德国试点“按效付费”模式,若ALP下降≥40%,可获80%报销。此外,吉利德全球援助计划为患者提供支持,年自付上限为1,200欧元。

未来的研究可以探索Seladelpar与UDCA或其他PBC治疗药物(如奥贝胆酸)的联合应用,以进一步提高治疗效果。此外,针对Seladelpar的药物相互作用特性,优化联合治疗方案也是未来的研究方向。

06


探索与展望


Seladelpar正在探索用于其他胆汁淤积性肝病的治疗,如原发性硬化性胆管炎(PSC)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。其NASH适应症已获得FDA快速通道资格。 吉利德也在进行剂型创新,其 每月一次的缓释片已进入临床前研究,有望进一步提高患者的依从性。此外,儿科口服液体制剂已申报孤儿药资格。除此之外, 吉利德 也在探索PPARD基因多态性与Seladelpar疗效的相关 研究 ,以预测潜在应答人群。


结 语

Seladelpar作为一种新型PPAR-δ激动剂,为PBC治疗提供了新的选择。其独特的药理学特性和药代动力学特征使其在UDCA无反应患者中具有潜在优势。然而,其安全性问题(如骨折风险和肝功能异常)需要在临床应用中谨慎评估。随着真实世界数据的积累与联合治疗方案的优化,Seladelpar有望重塑PBC治疗格局。

*声明:本文仅是介绍医药疾病领域研究进展或简述研究概况或分享医药相关讯息,并非也不会进行治疗或诊断方案推荐,也不对相关投资构成任何建议。 内容如有疏漏,欢迎沟通指出!






请到「今天看啥」查看全文