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Nature | 复杂的基因组结构改变与不同乳腺癌亚型的相关性

BioArt · 公众号 · 生物 · 2025-02-09 09:51

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撰文 | Qi

乳腺癌是女性中最常见的恶性肿瘤，临床上，根据雌激素受体（ER）、孕激素受体和人表皮生长因子受体2 （HER2）的表达情况，将乳腺肿瘤分为ER ⁺ HER2 ^- 、HER2和 三阴性乳腺癌 （ TNBC ）三种亚型，而根据基因组和转录谱的 整合聚类 （ IC ）可以将乳腺癌划分为11种亚型，各自具有不同的预后和复发轨迹 【1, 2】 。尽管IC亚组改善了复发预测并定义了新的驱动因素，但它们的起源、进化和与 肿瘤免疫微环境 （ TMEs ）的联系仍不清楚。

近日，来自斯坦福大学的 Christina Curtis 团队在 Nature 杂志上发表了一篇题为 Complex rearrangements fuel ER+ and HER2+breast tumours 的文章，他们在此报道了1828个乳腺癌肿瘤的基因组结构和TME组成，确定了IC亚型和临床亚型的对应关系，并指出复杂的基因组结构改变是塑造有利于免疫逃逸的TME的关键因素。

该团队首先对涵盖浸润性导管原位癌（DCIS）（n = 406）、原发性（n = 702）和转移性（n = 720）病变的1828个样本进行单核苷酸变异（SNVs）、拷贝数变异（CNAs）、结构变异（SVs）、染色体外DNA （ecDNA）和其他突变特征分析，并开发了集成整合聚类（ENiClust），该模型可通过全外显子组测序或全基因组测序（WGS）可靠地推断出疾病所有阶段的IC亚型。最终确定了三种主要的有不同突变过程驱动的乳腺癌基因组原型，①TNBC （IC10和IC4ER-），②典型风险ER+HER2- （IC3、IC4ER+、IC7和IC8），③高风险的ER+HER2- （IC1、IC2、IC6和IC9）和HER2+ （IC5）。其中，TNBC型与基因组不稳定性、同源修复缺陷（homologous repair deficiency, HRD）和载脂蛋白B mRNA编辑酶催化多肽（APOBEC）编辑的SNVs呈正相关，HER2+肿瘤富集tyfonas （最近发现的一类包含高拷贝数重排跨染色体的复杂结构变异），高风险的ER+HER2-则与复杂扩增和APOBEC相关的SNVs与多个细胞带（cytobands）的共同扩增呈正相关，相比之下，典型风险的ER+肿瘤则在基因组上保持基本稳定。

为了探究不同亚型与TME的相关性，他们通过转录组学分析量化了IC亚组之间TME的差异。结果显示高风险的ER+HER2-型TME具有免疫缺失特征，而典型风险的ER+原发肿瘤具有丰富的纤维化特征，表现为成纤维细胞和T细胞比例增加，在TNBC类型的两个亚组中，与IC10肿瘤相比，IC4ER−中成纤维细胞和T细胞的比例也有所增加。此外，他们发现43.86%的原发肿瘤和47.67%的转移性肿瘤表现出遗传免疫逃逸（GIE），在IC亚组中频率不同，比如IC2和IC6肿瘤比IC1和IC9肿瘤更缺乏免疫，但GIE较少，60%的原发性IC6肿瘤扩增了IDO1，其编码位于8p11.21内的含血红素酶吲哚胺2,3-双加氧酶，代谢参与免疫耐受的色氨酸 【3】 ，与ER+典型风险的IDC肿瘤相比，ER+典型风险的ILCs表现出更少的GIE改变等。这些数据表明在疾病进展过程中免疫逃逸和肿瘤-免疫共同进化的复杂改变的作用。

综上，这项工作确定了三种主要的有不同突变过程驱动的乳腺癌基因组原型，所捕获的突变过程可能代表了不同的治疗脆弱性，例如TNBC与HRD相关，而HRD样肿瘤对PARP抑制敏感，这也是TNBC治疗的主要方法，强调了乳腺癌个性化治疗的多种潜在策略。

原文链接：

https://doi.org/10.1038/s41586-024-08377-x

制版人：十一

参考文献

1. Curtis, C. et al. The genomic and transcriptomic architecture of 2,000 breast tumours reveals novel subgroups. Nature 486, 346–352 (2012).

2. Rueda, O. M. et al. Dynamics of breast-cancer relapse reveal late-recurring ER-positive genomic subgroups. Nature 567, 399–404 (2019).

3. Zhai, L. et al. IDO1 in cancer: a Gemini of immune checkpoints. Cell. Mol. Immunol . 15, 447–457 (2018).

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