近日回看罗氏2024年三季度业绩文件，发现罗氏又停止了4项乙肝领域管线，分别为RG6449、RG7854、RG6346及RG6084。这些项目分别处于I期/II期临床阶段，并在早前有部分临床试验数据公布。据罗氏官网披露信息显示，这四条管线几乎是罗氏已披露的所有乙肝领域管线，目前其管线中暂未出现其他乙肝新药。
图片来源：罗氏官网
被弃管线详情
- 四款被弃管线中，RG6449（RO7565020）目前处于I期临床阶段，是一款抗HBsAg、IgG1单克隆抗体，被开发用于慢性乙型肝炎感染的治疗。
根据临床试验登记信息，RG6449的I期临床试验（NCT05763576）于2023年中正式开始，旨在考察RG6449在健康受试者/病毒学抑制的慢性乙型肝炎患者中单次/多剂量给药后的安全性及耐受性，并考察其药代动力学/药效动力学特征。
- RG7854（RO7020531）目前处于II期临床阶段，是一款Toll 样受体 (TLR) 激动剂，被开发用于慢性乙型肝炎治疗。
2022年底，在完成了该药的I期临床试验后，研究人员在柳叶刀子刊（The Lancet Infectious Diseases）上发表了详细结果。当时数据显示，RG7854具有良好的有效性。其中，未经治队列所有接受活性药物治疗的患者早在第 8 天就经历了 HBV DNA 下降，并在整个给药期间持续存在。且药物安全性良好。当时，根据积极的I期结果，研究者认为这款药可被继续开发用于慢性乙型肝炎感染患者的治疗。2024年11月底，罗氏宣布了这款药和其他药物作为联合疗法对慢性乙型肝炎患者的疗效和安全性数据。Piranga研究结果显示，xalnesiran + NA、xalnesiran + ruzotolimod（RG7854） + NA、xalnesiran+ PegIFNα + NA治疗48周的HBsAg清除率分别为7%、18%和30%，停药随访24周的HBsAg清除率分别为7%、12%和23%，停药随访48周的HBsAg清除率分别为10%、12%和17%。研究结论指出，通过预先设定停药和重新启动治疗标准，以及严格的安全监测，可以安全停用NA。进一步研究评估NA停药结局的预测因素对提高有限临床治愈过程中NA管理的成功至关重要。
- RG6346 (xalnesiran, DCR-HBVS，RO7445482) 是Roche 与 Dicerna Pharmaceuticals 合作开发用于慢性乙型肝炎治疗的一款GalNAc修饰双链 RNA 干扰疗法药物，靶向HBV基因组S区。
正如上文提到的，罗氏于近日公布了这款药与其他药的联合治疗的II期结果。
- RG6084则是一款经锁核酸技术修饰的肝脏靶向PD-L1/PD-1单链寡核苷酸药物。
其I期研究（ACTRN12619000271101）评估了RG6084在慢性乙型肝炎感染患者中的多个递增剂量的有效性和安全性。研究观察到丙氨酸转氨酶 (ALT) 升高和 HBsAg下降的暴露-反应关系。最高剂量组中，R06084 以每周 3 mg/kg 的剂量给药，持续 12 周。最终有86%的受试者实现了 >0.8 log10 IU/mL 的 HBsAg 水平下降。但仍有57%的受试者经历了 2/3 级 ALT 升高，对最高探索剂量的耐受性较差。在2024年第75届美国肝病研究协会（AASLD）年会上，罗氏公布了这款药的II期剂量选择探索方法及模型开发情况，详见下图。
值得注意的是，罗氏放弃的4款药中有2款属于小核酸药物。
慢性乙肝功能性治愈，任重而道远
慢性乙型肝炎是我国常见的传染病之一，严重威胁着人民健康。我国自1992年开始在新生儿中普种乙肝疫苗，2002年疫苗接种被纳入儿童免疫计划，随着预防疫苗的接种覆盖面逐步扩大并得到落实，我国乙肝感染率正呈现积极的下降趋势。
2024年7月20日，中国肝炎防治基金会联合中国疾病预防控制中心、中华医学会、中华预防医学会在北京隆重举办2024年世界肝炎日宣传大会暨消除肝炎危害行动大会。大会中，中国疾病预防控制中心尹遵栋研究员介绍，2020年我国1-69岁人群乙肝表面抗原流行率降为5.86%，1-4岁儿童乙肝流行率降低到0.3%，估算我国现存乙肝病毒感染者约7500万。
功能性治愈（又称临床治愈）是目前国内外慢性乙型肝炎防治指南公认的理想治疗目标。近年来，抗HBV药物研发的靶点主要包括病毒生命周期的关键环节和宿主免疫系统。这些靶点主要分为直接抗病毒药物和免疫调节剂两大类。直接抗病毒药物可以靶向病毒并干扰HBV的复制过程，主要包括小核酸类药物、进入抑制剂、衣壳抑制剂、HBsAg抑制剂、病毒蛋白抑制剂、病毒基因编辑等。
乙肝功能性治愈定义示意图
随着小核酸药物、基因编辑疗法等新技术大批量涌入乙肝治疗领域，赛道竞争格局持续升级。在激烈的竞争下，药企放弃不太看好的管线也不是什么新鲜事儿。除了罗氏，强生此前也披露过相关乙肝管线停止的消息。
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