原创 | ADC药物STRO-002应答继续改善

昨天美国生物技术公司Sutro 公布了其ADC药物STRO-002在一个晚期卵巢癌一期临床的更新结果， 31位平均接受6种疗法的晚期卵巢癌患者中有10位至少产生部分应答、其中一例完全应答。用药12周有23位患者疾病得到控制、16周时还有18位患者得到控制。三级以上主要副作用是嗜中性白血球低下症，约一半患者出现这个毒性。受此消息影响今天Sutro 上扬33%。

STRO-002是一个叶酸受体（FolRα）抗体SP8166通过DBCO-3-氨基苯链接与海洋天然产物微管抑制剂hemiasterlin组成的ADC。与同是干扰微管的老牌抗癌药紫杉醇相比Hemiasterlin结构更简单、是个三肽，活性也更好。当然单独使用治疗窗口不如紫杉醇，所以需要ADC帮助。虽然ADC理论上应该只杀伤叶酸受体高表达肿瘤，但这个试验发现应答与叶酸表达量关系并不明确、当然只有部分患者有受体表达数据。虽然应答随时间有所改善，但不良反应也比8月份公布的数据要严重、也说明靶向性并非高度特异。当然这些患者已经接受多种疗法治疗，肿瘤可能已经经过多轮破产重组、恶性程度很高。如果进入早期治疗可能治疗窗口更大。

今年是ADC药物表现突出的一年，不仅多个药物上市、而且大药厂纷纷慷慨解囊进入这个领域，如吉利德210亿收购IMMU、默沙东16亿联手SGEN。但是ADC仍然是个技术难度较高治疗板块，上周ADC劲旅Genmab刚刚宣布终止Axl受体ADC药物enapotamab vedotin。除了生物过程的复杂，ADC药物的CMC生产也是个技术障碍。这个药物的抗体部分SP8166是用细胞提取物加入抗体DNA序列生产，而不是来自活体单克隆细胞。这个叫做XpressCF的平台据称可由一个主细胞库略加改造用于不同抗体的生产，产量可以达到每升克级。二代XpressCF+平台可以编码非天然氨基酸，所以可以引入定点与细胞毒发生化学反应的基团。

叶酸是细胞增殖需要的荷尔蒙，所以叶酸受体拮抗剂、抗体本身也是抗癌药物。有好几个公司曾经利用叶酸受体递送细胞毒药物，但目前胜少负多。Immunogen的类似ADC药物mirvetuximab soravtansine去年在类似卵巢癌三期失败、但亚组分析显示叶酸受体高表达人群似乎有一些疗效信号。这个领域最有名的当属Endocyte的叶酸-小分子药物偶联技术，当年曾与默沙东达成10亿美元合作，但主打产品Vintafolide最后在乳腺癌以失败告终。失之东隅收之桑榆，后来Endocyte花1200万美元买了一个小分子靶向放疗前列腺癌药物177Lu-PSMA-617，结果养了一年就被诺华以21亿美元收购、也算没白折腾。现在还有几个叶酸受体抗体在临床开发中，但进展也都比较缓慢。当然晚期实体瘤的末线治疗本来就非常困难、每寸进展都来之不易，任何进步对患者都是好消息。