全能选手 GLP-1 的下一站在哪里？

自 2005 年首款 GLP-1 受体激动剂艾塞那肽上市以来，全球 GLP-1 药物市场一直保持着强劲的增长势头。2022 年全球 GLP-1 市场规模已突破 200 亿美元。根据 GlobalData 2024 年 6 月的预测，全球 GLP-1 的市场规模将在 2033 年将达到 1110 亿美元。

目前，GLP-1 的适应症还在不断拓展。2024 年 ，诺和诺德的司美格鲁肽已获 FDA 批准用于降低超重或肥胖者的心血管风险，礼来的替尔泊肽也获 FDA 批准治疗肥胖人群中度至重度阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）。作为糖尿病和肥胖症的基础疗法，GLP-1 受体激动剂现已成功打入心血管和睡眠呼吸暂停市场。

随着新适应症的不断获批和临床数据的积累，GLP-1 类药物在糖尿病、肥胖症以及可能的其他治疗领域中的应用前景将更加广阔，市场规模也将进一步扩大。未来还有哪些治疗领域值得期待？

成瘾性疾病：诺和诺德率先布局

成瘾性疾病的发生与大脑奖赏系统中的多巴胺信号密切相关。GLP-1 广泛存在于中枢神经系统，GLP-1 受体激动剂可能通过影响多巴胺的释放、转运或受体功能来调节奖赏回路。如在酒精成瘾的研究中，GLP-1 受体激动剂可作用于腹侧被盖区和伏隔核等脑区，减少酒精刺激引起的多巴胺释放，降低酒精的奖赏效应，进而减轻对酒精的成瘾性。

成瘾性疾病是一种慢性复发性疾病，该领域存在极大未满足的临床需求。根据 CDC 的数据，美国现在大概有 2800 万成人烟民，每年至少 48 万死于抽烟。2022 年美国 12 岁以上的酒精使用障碍患者约 2890 万。

GLP-1 类药物在动物和人类的成瘾性临床试验中已初步展示出治疗潜力。哥本哈根精神病学中心的研究人员曾对 127 名酒精使用障碍患者进行了为期 6 个月的试验。研究结果表明，虽然与安慰剂相比，艾塞那肽并未明显减少大量饮酒的天数，但是艾塞那肽显著降低了重度饮酒天数和总酒精摄入量。

2024 年 9 月发表在期刊 《JAMA Network Open 》上的一项题为《司美格鲁肽和 2 型糖尿病伴阿片类药物使用障碍患者的阿片类药物过量风险》的同行评审研究表明，与其他糖尿病药物相比，司美格鲁肽显著降低了阿片类药物过量的风险，其风险比（HR）介于 0.32 至 0.58 之间。这说明司美格鲁肽具有预防过量用药的潜在治疗价值。

根据 Insight 数据库，目前司美格鲁肽正在进行的成瘾性临床研究数量有 6 项，这些研究都是由大学、研究所、医院发起，适应症涉及阿片成瘾、尼古丁依赖、酒精使用障碍等。

来源：Insight 数据库。统计截止日期：2024 年 12 月

企业方面，目前诺和诺德、Biomed Industries 正在进行其 GLP-1 管线的成瘾性研究（见下表），礼来在该领域尚未有所行动。

数据来源：Insight 数据库。统计截止日期：2024 年 12 月

诺和诺德的初代 GLP-1 药物利拉鲁肽正在进行针对尼古丁依赖的临床 Ⅱ 期研究（NCT03712098）。此外，诺和诺德还启动了一项临床 Ⅱ 期研究（NCT06409130），来评估包含司美格鲁肽在内的几款药物对酒精性肝病患者的肝损伤以及酒精摄取量的影响。有分析人士指出，该试验可能对于揭示 GLP-1 类药物如何改变人们的成瘾症状具有重要意义。

Biomed Industries 计划对 NA-931 进行治疗酒精使用障碍的探索研究，目前该适应症在临床前阶段。NA-931 是一款新型的四靶点激动剂，它能够同时激活 GLP-1、GIP、GCG 和 IGF-1 四种受体。多靶点激动剂可能还能够减少药物使用中的副作用，从而提供更加全面的治疗策略。

礼来目前尚未正式进行 GLP-1 药物用于成瘾性治疗的任何试验，不过礼来 CEO 曾在接受媒体采访时表示，该公司将于 2025 年开始对其肥胖症药物在酒精和药物滥用方面进行大规模研究。

阻塞性睡眠呼吸暂停
礼来先行，全球 6 款产品在研

阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）是一种常见的睡眠呼吸障碍疾病。公开数据显示，全球有超过 10 亿人受 OSA 影响，且 OSA 患病率随着体质指数和年龄的增加呈升高趋势。根据公开数据，2021 年全球 OSA 药物市场规模达到 92 亿美元，2022 年至 2028 年复合增长率预计达 4%。

OSA 与肥胖或超重之间存在密切的联系，体重超重会增加睡眠时压迫气管的组织体积。GLP-1 药物通过减重和改善代谢，可能对阻塞性睡眠呼吸暂停患者有益。基于此，礼来将其减肥疗法替尔泊肽扩展到了 OSA 领域。

2024 年 12 月，美国 FDA 已正式批准替尔泊肽用于治疗成年肥胖患者的中度至重度OSA，这也意味着替尔泊肽成为了首款治疗 OSA 的 GLP-1 类药物。

替尔泊肽之外，目前全球还有多款 GLP-1 类药物正在进行 OSA 的开发（见下表）。

数据来源：Insight 数据库。统计截止日期：2024 年 12 月

除了已上市的替尔泊肽，礼来还在积极推进其它 GLP-1 管线迈向 OSA 治疗领域，包括：

•  GLP-1/GCG/GIP 三靶点受体激动剂瑞他鲁肽（Retatrutide），正在进行治疗 OSA 患者（合并肥胖/超重患者或者 2 型糖尿病）的临床 Ⅲ 期研究。

• 小分子 GLP-1 受体激动剂 Orforglipron ，正在开展治疗 OSA 的临床 Ⅲ 期研究（GZRA 研究），目的是评估该药对中重度 OSA 和肥胖或超重患者的疗效和安全性。

民为生物也已经搭建了包括多款 GLP-1 多靶点药物在内的 8 款产品，其中 MWN105 和 MWN103 目前有开发 OSA 的计划，且均在临床前阶段。MWN105 是一款 GIP/GLP-1/FGF21 三靶点融合蛋白，通过 Fc 片段融合实现长效化。MWN103 是一款 GLP-1/GCG/GIP/FGF21 多重激动剂。

慢性肾病：司美格鲁肽即将获批

GLP-1 类药物也有治疗慢性肾病的潜力。虽然 GLP-1 受体激动剂对肾脏的保护机制复杂且尚未完全阐明，但现有证据表此类药物可能通过多种作用途径，例如通过增加尿钠排泄、超滤、降低肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）活性、降低炎症因子来直接介导， 或通过改善血压、血糖、体重等多重代谢危险因素的间接影响，从而改善尿白蛋白/肌酐比值（UACR）、减少肾损害和肾替代疗法。

诺和诺德在 GLP-1RA 治疗肾病研发上进展最快。目前其司美格鲁肽针对糖尿病肾病已经申报上市。在 FLOW 临床试验中，研究人员评估了每周一次皮下注射司美格鲁肽作为标准辅助疗法相较安慰剂在慢性肾脏病和 2 型糖尿病患者中对预防肾损伤进展以及肾和心血管死亡风险的效果。

数据显示，与安慰剂相比，司美格鲁肽 1.0 mg 可将 2 型糖尿病和慢性肾病（CKD）患者发生肾病相关事件的风险降低 24%。同时，试验中的次要终点显示，主要心血管事件风险降低了 18%，全因死亡风险降低了 20%。

此外，诺和诺德还启动了司美格鲁肽复方制剂 CagriSema 治疗慢性肾病的临床 Ⅱ 期研究。

GLP-1RA 在慢性肾病及糖尿病肾病的研发进展

数据来源：Insight 数据库。统计截止日期：2024 年 12 月

在这一适应症上，礼来远远落后于诺和诺德，其替尔泊肽和瑞他鲁肽尚处于治疗慢性肾病处于 Ⅱ 期临床。默沙东在这领域也有布局，其 Efinopegdutide 正在开发治疗肾衰竭的Ⅰ期临床。

在国内，恒瑞医药、先为达率先布局。伊诺格鲁肽是先为达生物自主研发的全球首个具有 cAMP 偏向性的新型长效 GLP-1 受体激动剂，目前处于治疗糖尿病肾病的 Ⅰ 期临床阶段。恒瑞的小分子 GLP-1 受体激动剂 HRS-7535 目前处于治疗糖尿病肾病的临床 Ⅱ 期阶段。

结语

随着对 GLP-1 药物研究的不断深化，这类药物在健康领域的应用前景逐渐明朗。除了前述的降糖、减重、慢性肾病、成瘾性疾病等适应症，科学家早还在探索 GLP-1 类药物更广泛的应用前景，且已展示很好的临床数据。

例如，在心血管系统疾病领域，司美格鲁肽已被批准用于降低超重或肥胖者的心血管风险，更有多款 GLP-1 类药物正在进行相关临床研究。在 MASH 方面，全球超 70 款 GLP-1 类药物进行布局，司美格鲁肽一马当先已经处于临床 Ⅲ 期研究阶段。此外，包括阿尔茨海默症、帕金森等在内的神经退行性疾病也是 GLP-1 类药物重要布局方向.....

不过，对于 GLP-1 药物的治疗潜力，产业在抱有希望的同时也应保持谨慎态度，因为 GLP-1 的许多潜力以及其可能的风险尚未得到充分研究，具体效果和安全性还需要更多的研究来证实。

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