会议精彩回顾 | 全球新药研发靶点，共探未来治疗新格局

刘宇婷  博士

波士顿咨询公司（BCG）合伙人

医疗保健专项核心成员

刘宇婷博士深度剖析了全球和中国生物医药的创新趋势及未来展望，她指出，全球生物医药正在多维加速、人工智能（AI）技术的应用极大地提升了研发效率，而中国凭借其强大的创新能力和市场优势，正逐步走向全球生物医药舞台的中心。

在过去15年间，全球生物医药取得了显著成就，一系列医药创新正在改变疾病治疗的范式和结局，开启了以“21世纪药物”为代表的新治疗时代。这些药物根据驱动类型可分为三大类：靶点驱动型、Modality驱动型和给药方式驱动型。例如，如PD-1（免疫治疗）、GLP-1（减肥药物）等靶点驱动型药物，依赖于靶点的生物学特质；而细胞疗法（CAR-T）、ADC、双抗等Modality驱动型药物，则通过技术路径实现特殊疗效；给药方式的药物如核素药物，通过改进给药途径来提升治疗效果。这三者在医药创新过程中相互促进，共同推动药物创新。未来5年，医药创新领域将呈现新靶点快速发现、Modality技术扩大应用、优化给药成为研发话题等趋势，药企将面临加快创新速度、提升研发效率的双重挑战。

AI技术正成为医药研发的加速器，其应用贯穿药物研发全流程，从早期研发到工艺生产，从传统小分子药物到抗体药物及新兴疗法。AI在靶点发现、分子设计和临床试验优化等方面发挥独特优势，大幅缩短研发周期，降低成本，推动医药行业变革。

近年来，中国在医药创新领域的全球地位显著提升，已成为全球第二大生物医药创新中心，贡献了全球三分之一的在研管线。中国在细胞治疗、抗体工程等领域表现突出。医药创新质量正从me-too向me-better乃至best-in-class转变，国际市场对中国创新药物的兴趣日益浓厚，外资药企积极收购行为充分证明了中国创新的价值。中国药企正通过“借船出海”策略，通过NewCo模型等途径将创新推向国际市场。随着中国Biotech实力的增强，未来有望诞生更多全球型的生物制药企业，中国医药创新的未来发展前景备受全球市场期待。

饶志跃

加科思高级医学总监

饶志跃介绍了KRAS G12C靶点药物的开发进展及其未来发展方向。他重点介绍了加科思自主研发的KRAS G12C抑制剂——戈来雷塞（JAB-21822）的临床研究进展，并探讨了G12C抑制剂单药疗法和联合用药策略。

在过去30多年，KRAS G12C靶点一直被视为不可成药的靶点。但近年来的科学突破揭示了小分子药物与G12C半胱氨酸的结合能力，能有效地将KRAS蛋白锁定在失活状态，从而阻断肿瘤信号传导。饶志跃博士指出，KRAS G12C突变在多种癌症类型中具有较高的发生率，尤其在肺癌中的突变频率高达4.3%，其次是结直肠癌和胆道癌，分别为2.5%和2.3%，在肿瘤药物早期研发阶段，选择合适的适应症至关重要。

戈来雷塞（JAB-21822）在非小细胞肺癌的单臂注册试验中表现出色，已获得国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）的优先审评资格，预计将于今年上半年获得批准。针对胰腺癌的单臂注册实验亦已于2023年9月启动，该适应症目前已获得美国和欧洲的孤儿药认定。JAB-21822-1002的研究设计分为两个阶段：I期研究旨在确定药物的最大耐受剂量和推荐剂量，而II期研究则专注于对特定瘤种的疗效评估。在肺癌和胰腺癌中，单臂试验显示出积极结果，而结直肠癌则更倾向于联合治疗。对于低突变率癌种，饶博士建议采用类似于TRK融合的泛瘤种试验设计，并强调了积累足够样本量数据的重要性。该研究的重要成果已在《Nature Medicine》期刊上发表，并在美国临床肿瘤学会（ASCO）会议上展示。

在肿瘤治疗领域，单药治疗的局限性推动了联合用药的策略的研究。联合用药的关键，一方面在于筛选出机制上具有协同作用的药物组合，特别是那些在信号通路中可能互补的药物；另一方面在于联合的时机，在单药治疗达到Ⅱ期推荐剂量（RD）后，方可开展联合用药实验。在联合用药研究领域，已有研究公布了积极成果，如sotorasib与西妥昔单抗在结直肠癌治疗中的联合应用，以及KRAS G12C抑制剂与PD-1抑制剂或化疗药物在肺癌治疗中的联合使用。加科思的JAB-21822（一种KRAS G12C抑制剂）与JAB-3312（一种SHP2抑制剂）的联合用药研究，已显示出积极疗效，后续Ⅲ期临床试验已启动。预计将为肿瘤患者提供更优治疗选择，并提升治疗的便利性与安全性。

刘华庆

百济神州药物化学执行总监

刘华庆博士深入探讨了小分子药物的开发，特别是蛋白降解剂在攻克难成药靶点方面的应用。刘博士凭借其在小分子创新药临床前研究领域的丰富经验，分析了大分子药物主导的市场趋势下，小分子药物所拥有的明确化学结构、口服给药的便捷性以及成本效益等独特优势，强调其在药物研发中的不可或缺地位。他指出，小分子药物在modality创新方面不断推进，包括ADC和新兴的蛋白降解技术（PROTAC和CDAC），这些技术为治疗难治性靶点开辟了新的路径。

针对“不可成药”靶点，刘华庆指出人类基因组中大量蛋白尚未被开发为药物靶点，其中FDA批准的靶点蛋白仅占基因组蛋白数的3%以下，而70%的蛋白缺乏已知配体，被归类为“不可成药”蛋白。蛋白降解剂技术为这些靶点提供了革命性的治疗策略。刘博士解释称，这类药物不依赖于传统的结合位点，而是通过诱导蛋白质降解来发挥治疗作用。他介绍了细胞内蛋白质降解的两条主要途径：蛋白酶体降解途径和溶酶体降解途径，以及Heterobifunctional degraders（异双功能降解剂）和RIPTAC（调节诱导接近靶向嵌合体）等新兴策略。

在全球范围内，蛋白降解剂的临床研究正迅速推进。美国Arvinas公司的ARV-471和ARV-110等药物已进入Ⅲ期临床。刘博士强调，蛋白降解剂的作用机理与传统小分子药物不同，它们通过连接目标蛋白与E3泛素连接酶，促进泛素标记并启动细胞内降解机制，从而高效、特异性地降解靶蛋白，且不易产生耐药性。在讨论蛋白降解剂的研发挑战与机遇时，刘博士提到，溶解度和通透性是药化领域面临的主要难题，但随着技术的进步，这些问题正在逐步解决。在选择蛋白降解剂靶点时，他建议考虑骨架蛋白、易突变蛋白、不可成药蛋白、药物高选择性需求以及知识产权创新等因素。最后，刘博士强调了CDAC设计原则中的“简洁短小”理念，为蛋白降解剂的研发提供了宝贵的指导。

圆桌讨论环节由泛生子药企合作部高级总监黎彦辰博士主持，刘宇婷博士、饶志跃博士和刘华庆博士共同就靶点检测策略在新药研发中的应用展开了深入讨论。

黎彦辰博士：在新兴靶点的布局策略方面，如何选择和发现新的靶点，并评估其在疾病治疗中的潜在价值？此外，如何在中国及国际市场进行整体规划和设计？

刘宇婷博士指出，当前中国的创新环境竞争激烈且变化迅速，企业需采取更加战略化的研发布局。早期模仿国外成熟靶点的方式已不再适用，现在应更早跟进全球前沿概念，并确保资产具有差异化优势。借助基因测序、大数据等技术，许多过去认为不可使用靶向治疗的肿瘤有了新的开发机会，中国企业需从中筛选出性价比高、风险可控的靶点，并提升自身验证能力。尽管中国在早期学术研究中有所发现，但将这些源头创新转化为实际应用仍具挑战，未来需更好地利用国内患者资源，提升源头创新的变现能力。

饶志跃指出，新靶点的选择应以改善患者的生存期和生活质量为目标，例如通过抑制某些靶点减少药物副作用，提高患者依从性和疗效。随着精准治疗技术的进步，针对特定驱动基因突变的靶向药物在肿瘤治疗中取得了显著进展。靶点研发还应关注疾病进展监测和药物耐药性问题，联合用药可延长无进展生存期。长期从事肿瘤研究的他认为，寻找对驱动癌基因有效的靶点尤为重要，这些靶点在临床上更容易被接受并带来显著的患者获益。

刘华庆博士指出，在新兴靶点的布局策略方面，不同规模的企业应采取不同策略：小公司可选择“me too”或“fast follow”项目，而大公司则应更多投入first-in-class药物研发，但仍需保持“me better”或“best-in-class”项目。对于已有多个竞争对手的有效靶点，企业应在立项初期明确低风险路径，通过深入优化产品特性（如小分子药物的结构创新）来降低风险。根据公司的资源状况制定策略，资源有限时优先快速推进“me too”项目以确保生存，资源充足时则可适当投入更具创新性的项目。

黎彦辰博士：在新药研发过程中，如何利用基因诊断和伴随诊断来优化靶点发现、临床试验设计以及药物上市后的应用？特别是在中国和美国的监管环境下，如何确保这些诊断工具的有效性和合规性？

刘宇婷博士指出，企业需提前选择合适的诊断方法，如NGS测序或单点试剂盒，并考虑医生的诊疗习惯和患者的用药需求。在中国，由于NGS测序大panel尚未普及且价格较高，常用的诊断方法仍以中等规格或特定突变的试剂盒为主。企业应与伴随诊断公司合作，进行市场和医生教育，帮助识别最适合患者的精准治疗方案，特别是在针对罕见或低丰度突变的药物开发时，需提前规划如何在医生未覆盖该突变的情况下进行市场推广。

饶志跃指出，伴随诊断在药物注册临床试验和上市后指导患者治疗中至关重要，能确保入组患者符合试验要求，避免疗效稀释。中国的伴随诊断法规目前相对宽松，但未来需与药物疗效数据关联以验证有效性。为确保结果一致性，药企和诊断公司应共同制定标准化样本处理和检测流程。液体活检等非侵入性检测方法正在逐步替代传统组织样本检测，更便利的检测方法将提升患者生活质量并改善晚期肿瘤患者的检测体验和效果。

刘华庆指出，应在临床前阶段就考虑伴随诊断的需求，因为不同细胞系对外显子变异的检测结果可能影响临床试验效果。例如，某些合成致死靶点在不同细胞系中的表现差异较大，这会影响临床试验设计和结果。他建议在药物研发早期就融入伴随诊断策略，以便在临床Ⅰ期或更早阶段明确伴随诊断需求，并将其整合到整个注册研究方案中，从而更好地支持后续的Ⅱ、Ⅲ期临床试验和上市申请。

黎彦辰补充道，伴随诊断在新药研发中十分重要，他提出以下关键点：首先，在临床试验设计阶段选择高质量且符合规范的CTA（临床试验分析方法）检测产品至关重要，以确保正确筛选目标患者群体，避免因检测不准确影响试验结果。其次，伴随诊断应尽早纳入药物开发规划，明确早期需求，提高临床试验成功率，并确保药物上市后的有效应用，尤其是在美国实践中，通常在Ⅰ期或更早阶段就整合伴随诊断。第三，药物上市后，伴随诊断需高度标准化和一致化，药企与诊断公司应制定统一的样本处理和检测流程，确保结果可靠，并使伴随诊断试剂盒的获批和应用与药物强绑定。最后，他提到液体活检（如外周血检测）等新型便捷检测方法正在快速发展，已在中美两国获批多个产品，未来几年内脑脊液、胸水、腹水等其他体液检测也有望取得进展，极大改善晚期肿瘤患者的检测体验和生活质量。