▎药明 康德内容团队编辑

近年来，随着司美格鲁肽（semaglutide）和tirzepatide相继获批用于治疗2型糖尿病（T2D）和肥胖症，胰高血糖素样肽1受体激动剂（GLP-1RA）类药物迅速引发了行业关注。近日， 来自华盛顿大学医学院的科学家在《自然》子刊 Nature Medicine 发布了一项基于两百多万名糖尿病患者数据的研究，表明GLP-1RA药物的使用与降低阿尔茨海默病（AD）、其他形式的痴呆症以及多项精神系统疾病的风险相关。

这项研究分析了2017年至2023年间200多万糖尿病患者的数据，涵盖不同年龄、种族和性别。研究团队比较了使用GLP-1RA的患者与使用DPP4抑制剂、磺脲类药物和SGLT2抑制剂的患者，并设立了复合对照组和常规治疗对照组。通过探索性分析，研究绘制了GLP-1RA与175项健康结局关联的图谱。

分析结果显示 ， GLP-1RA药物能够降低如阿尔茨海默病（HR=0.88，95% CI：0.78-0.99）和痴呆症（ HR=0.92，95% CI：0.88-0.97 ）等 神经认知障碍 的风险。 此外， 研究还表明， GLP-1RA类药物与神经系统和行为健康的显著益处密切相关，包括降低癫痫发作以及酒精、大麻、兴奋剂和阿片类物质成瘾的风险。 使用这类减重药物患者的自杀意念、自残行为、暴食症以及精神分裂症等精神疾病的风险也有所降低。 同时，与以往研究结果一致，该分析证实GLP-1RA药物在降低心脏病发作、中风及其他心血管疾病风险方面具有潜力。另一方面，与常规治疗相比，使用GLP-1RA药物可能会增加某些风险，包括胃肠道疾病、低血压、晕厥、关节炎、肾结石、间质性肾炎以及药物性胰腺炎。

“ GLP-1RA药物作用于大脑中与冲动控制、奖励机制和成瘾相关的受体，这可能解释了它们在抑制食欲和治疗成瘾性障碍方面的效果， ” 临床流行病学中心主任 Ziyad Al-Aly博士表示，他也是这项研究的通讯作者。 “这些药物还能减少大脑中的炎症，并促进体重减轻； 这两个因素都可能改善大脑健康，并解释为何它们能降低阿尔茨海默病和痴呆症等疾病的风险。 ”

▲GLP-1RA类药物对不同发生不同神经系统疾病风险的影响（图片来源：参考资料[2]）

Al-Aly博士指出，虽然 GLP-1RA药物仅降低多种健康问题风险 约10%至20%，但 这种适度的效果并不影响这些药物的潜在价值 ，尤其是对痴呆症等缺乏有效治疗选择的疾病。 此外，此结果可能表明，这些药物在与其他干预措施（如生活方式的改变或其他药物治疗）相结合时，可能会发挥更佳的效果。

针对这项研究结果， 专家们普遍认为该研究为糖尿病患长期使用GLP-1RA类药物的安全性提供了进一步的证实。 研究清楚地显示其在心脏病、中风以及大多数心血管和肾脏疾病方面的预期益处，强化这类药物在糖尿病患者中的积极风险/获益比。无论是其中指出关于GLP-1RA类药物的益处还是不良反应的发现，可能仅反映了未被测量的混杂因素，因此仍需通过安慰剂对照随机试验进行进一步的验证。

剑桥大学临床生物化学与医学教授Stephen O’Rahilly博士表示：“ 像这样的研究需要非常谨慎地解读，因为研究对象并未被随机分配接受GLP-1RA治疗，因此使用或未使用该类药物人群之间的任何差异都可能归因于药物以外的其他因素。 ”

图片来源：123RF

另一方面，在去年7月的阿尔茨海默病协会国际会议（AAIC）上，诺和诺德报告了旗下GLP-1RA利拉鲁肽（liraglutide）在随机、双盲、安慰剂对照的ELAD临床2b期试验当中， 减缓阿尔茨海默病患者大脑重要部位的萎缩量达近50%，这些部位对于记忆、学习、语言和决策非常重要。 此外，利拉鲁肽组患者的认知功能下降速度比安慰剂组患者慢18%。 该试验结果为 GLP-1RA 类疗法作为阿尔茨海默病的潜在治疗选项添加了新证据。

值得一提的是， 诺和诺德目前正在进行的EVOKE与EVOKE Plus试验将可能为GLP-1RA类药物是否可用于AD患者的治疗做出更为确切的解答。 这是两项设计相同的随机双盲、安慰剂对照的3期试验，每项试验均招募1840名早期阿尔茨海默病患者，这些患者接受安慰剂或每日一次的口服司美格鲁肽治疗。患者接受渐增的司美格鲁肽剂量至最高14毫克，这一剂量与司美格鲁肽口服制剂Rybelsus（已获批用于治疗糖尿病）相同。试验为期约173周，研究的主要终点是经过两年的治疗后，患者在临床痴呆评定量表（CDR-SB）评分上的变化。该量表是一种常用的评估认知能力下降的指标。 试验初步结果预计在今年9月公布 ，如果该试验结果积极，可能会驱使研究人员思考肠道激素如何影响大脑，并可能改变阿尔茨海默病的治疗方式。

期待随着更多临床试验结果的公布，关于 G LP-1RA 类药物在不同疾病的治疗潜力能够被证实，让更多患者能够享受创新疗法开发所带来的益处。

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