蛇年，西湖大学首篇Cell

募格学术 · 公众号 · 科研 · 2025-02-23 11:55

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本文 来源： iNature

癌细胞在肿瘤发生过程中获得大量突变，包括不改变蛋白质氨基酸序列的同义突变。RNA N6-甲基腺苷(m6A)是一种转录后修饰，在肿瘤发生中起关键作用。

2025年2月13日， 西湖大学谢琦、窦岩梅及浙江大学陈迪共同通讯在Cell在线发表题为“Synonymous mutations promote tumorigenesis by disrupting m6A-dependent mRNA metabolism”的研究论文 ，该研究发现同义突变通过破坏m6A依赖的mRNA代谢促进肿瘤发生。

研究人员在癌症基因组中鉴定了12，849个突变，这些突变有可能扰乱m6A修饰模式，称之为“m6A破坏突变(m6A-DMs)”。“这些或是同义的m6A-DMs (sm6A-DMs)或是错义的m6A-DMs (mm6A-DMs)突变，而前者富含肿瘤抑制基因，如CDKN2A和BRCA2。使用转录编辑，证明了在特定的sm6A-DM位点操纵m6A水平影响mRNA的稳定性。此外，将CDKN2A sm6A-DMs引入癌细胞促进肿瘤生长，而BRCA2 sm6A-DMs使肿瘤对聚(ADP-核糖)聚合酶抑制剂(PARPi)治疗敏感。该研究证明sm6A-DMs是潜在的致癌驱动因素，揭示了肿瘤发生及其他过程中同义突变的含义。

基因组突变在癌症的病因学中发挥着关键作用，是疾病发生、发展和维持的基础。了解癌症的基因组基础不仅为疾病的生物学提供了见解，还推动了靶向治疗的发展。癌症驱动因素突变的范围很广，从点突变到大规模染色体重排，包括基因组的编码区和非编码区。发现点突变是各种癌症类型中驱动突变的重要组成部分。大规模基因组研究表明，个体肿瘤通常获得2–8驱动突变，其中大多数是点突变。在-25%–编码区点突变中，30%是不改变氨基酸序列的同义突变，这些突变对肿瘤发生的潜在作用仍然是正在进行的研究课题。

新出现的证据表明，转录表型修饰，特别是RNA m6A，在癌症的发展和进展中起着关键作用。m6A的动态变化对RNA稳定性、剪接、翻译和易位有影响，并由一组“Writer”、“清除者”和“读者”(WERs)协调。m6A WERs的失调已被记录在多种癌症类型中。例如，METTL3异常通过m6A-依赖性增强mRNAs的翻译来促进白血病的发展，如MYC原癌基因(MYC)、BCL2凋亡调节因子(BCL2)、磷酸酶和张力蛋白同源物(PTEN)、Sp1转录因子(SP1)和Sp2转录因子(SP2)。

机理模式图（图源自Cell）

STM2457是一种靶向METTL3的选择性小分子催化抑制剂，已证明其在体外根除白血病细胞和在临床前模型中延缓AML进展的功效。类似地， m6A阅读器YTH N6-甲基腺苷RNA结合蛋白F2 (YTHDF2)的高表达水平促进胶质母细胞瘤细胞增殖、侵袭和肿瘤发生，并与胶质瘤患者的不良预后相关。这些研究明确证明了m6A机制失调对肿瘤发生的影响。另一方面，体细胞突变是否导致m6A依赖型mRNA加工的失调，例如，通过改变修饰位点，仍然是未知的。

在这里，该研究在癌症基因组中定义了一类称为“m6A破坏突变(m6A-DMs)”的突变。这些突变可以扰乱正常的m6A修饰模式，从而影响mRNA代m6A DMs的一部分是“同义的m6A-DMs (sm6A-DMs)”，在各种癌症类型的复发sm6A-DMs的一系列癌症相关基因中发现。最后，证明了sm6A-DMs在细胞周期蛋白依赖激酶抑制剂2A (CDKN2A)和乳腺癌易感基因2 (BRCA2)中的致瘤潜力。该发现揭示了同义突变促进肿瘤发生的机制，并拓宽了目前对癌症驱动突变的理解。

参考消息：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)00095-9

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