降脂药是近年来
创新药研发的热门方向之一。而在降脂药中，针对靶向脂蛋白 (a)
[Lp(a)]
的药物开发已成为新风向。
Lp(a
)
是心血管疾病的重要危险因素之一，
然而全球
尚无获批用于特异性降低 Lp(a) 水平的药物。
不过根据
Insight 数据库
，
目前已有 10 多款靶向
Lp(a) 的药物进入到临床阶段，入局的玩家既有诺华、礼来、安进等跨国药企
，
也有多家国内的 Biotech 公司
。
Lp(a) ：降脂治疗新靶点
心血管疾病
（CVD）
已然成为全球健康的「头号杀手」，严重威胁着人类的生命健康。在中国，这一严峻形势更为突出，
心血管疾病患病人数高达 3.3 亿
。动脉粥样硬化性心血管疾病
（ASCVD）
的快速增长是 CVD 的重要特征，而血脂异常是 ASCVD 的致病性危险因素。
一直以来，低密度脂蛋白胆固醇
（LDL-C）
是降脂治疗的首要靶点，然而随着研究的深入发现，
即使将 LDL-C 水平控制在最佳范围内，心血管事件的残余风险仍然存在
。近年来，随着大量心血管领域研发进展不断涌现，由低密度脂蛋白样颗粒和载脂蛋白 a
[Apo(a)]
共价结合而成的大分子脂蛋白 Lp(a) 在 ASCVD 发展中发挥的重要作用逐渐凸显。
Lp(a) 主要在肝脏合成，其浓度异质性强。
它在动脉粥样硬化性心血管疾病和主动脉狭窄中起着因果作用，
Lp(a) 水平的增加与心血管疾病风险的增加直接相关
。
一项发表在杂志 Circulation 上的荟萃分析研究结果表明，Lp(a) 水平与 ASCVD 风险存在相关性，且与基线 LDL-C 水平无关。
也就是说 Lp(a) 与 LDL-C 对 ASCVD 风险的影响是独立叠加的，LDL-C 水平的降低并不能完全抵消 Lp(a) 介导的 ASCVD 风险
。
近年来， Lp(a) 作为降低 ASCVD 风险的治疗靶点而备受学界的关注和重视，部分指南/共识建议将高 Lp(a)
（≥30 或 50 mg/dL）
作为风险增强因子，用于识别高风险人群，并据此指导防治决策的制定。
《中国血脂管理指南（2023）》已明确指出，
Lp(a) 升高是冠心病、缺血性脑卒中、外周血管疾病、冠状动脉钙化等心血管疾病的独立危险因素
。
全球超 10 款进入临床
核酸药物是主流
全球范围内，已有许多制药公司正在开发 Lp(a) 靶向药物。
根据 Insight 数据库，
目前有 12 款药物进入临床研究阶段
，包括 5 款 Ⅲ 期阶段产品、3 款 Ⅱ 期阶段产品、4 款 Ⅰ 期阶段产品。
从药物类型上看，这些产品包括
siRNA、ASO、基因疗法、
小分子药物等。其中，
siRNA 药物最多，有
5 款
。
数据来源
：Insight 数据库。
统计截止日期：2025 年 2 月 12 日
这些正在开发的 Lp(a) 药物作用机制可以分为两类。
第一种是阻断 Lp(a) 的表达，代表药物类别为核酸药物
。最为常见的是小干扰 RNA
（siRNA）
和反义寡核苷酸
（ASO）
，两者作用机制基本相似，都是通过阻止核糖体在 mRNA 上的移动和翻译和使目标 mRNA 被切割为不具有翻译功能的片段，通过影响基因的表达从源头上阻止 Lp(a) 的形成。
目前已有多款靶向 Lp(a) 的核酸药物在临床中取得显著效果，并进入到了 Ⅲ 期阶段。
·
Pelacarsen
：诺华和 Ionis 联合研发的一款靶向 Apo(a) mRNA 的反义寡核苷酸药物，正在开展针对
高血脂患者的心血管事件二级预防
、
高脂蛋白 (a) 血症
、
高脂血症
的 Ⅲ 期临床。
已经公布的临床 Ⅱ 期研究
（NCT03070782）
结果显示，Pelacarsen 降低 Lp(a) 水平的作用呈剂量依赖性，且 5 个试验组 Lp(a) 水平降低 35%～80%，
其中 80 mg/月的给药剂量可使 98% 的患者 Lp(a) 水平降至 50 mg/dL 以下
。
·
Olpasiran
：安进 2016 年从 Arrowhead 引进的一种 GalNAc 偶联的 siRNA 分子，正在开展针对
高血脂患者的心血管事件二级预防
的 Ⅲ 期临床 。
Ⅱ 期研究
（
NCT04270760）
结果显示，每 12 周接受 75 mg 剂量 Olpasiran 的患者，
在治疗 36 周时血液中 Lp(a) 水平下降为 97.4%
。而且，Olpasiran 各剂量组患者的 LDL-C 和载脂蛋白 B 水平也显著降低。
2024 年 8 月公布的最新研究数据表明，
超过 75 mg 剂量的参与者在末次给药后近一年内，Lp(a) 水平仍显著降低约 40%～50%
，Olpasiran 展现出持久的降脂能力。
截图来源：Insight 数据库
·
Lepodisiran
：
Dicerna
（已被诺和诺德收购）
与
礼
来合作开发的
一种靶向 Apo(a) 编码基因 LHA 的 siRNA 降脂药物，正在开展针对
高血脂患者的心血管事件二级预防
的 Ⅲ 期临床。
2023 年 11月 公布的 Ⅰ 期
临床研究
（NCT04914546）
数据显示，与安慰剂相比，Lepodisiran 单次给药可持久地降低受试者的血清 Lp(a) 水平，其中 608 mg 剂量组受试者的 Lp(a) 水平
在第 48 周时最大中位降幅达 97%
，安全性良好。
·
Zerlasiran
：Silence Therapeutics 开发的一款 siRNA 药物，旨在沉默 LPA 基因，从而降低 Lp(a) 水平，正在开展针对
高脂蛋白 (a) 血症
的 Ⅱ 期临床。
2024 年 11 月公布的 Ⅱ
期临床
（NCT05537571）
数据显示，36 周治疗后，Zerlasiran 各治疗组均可显著降低 Lp(a) 水平：
接受 450 mg 每 24 周两次治疗的患者，
Lp(a) 平均水平降低 85.6%；
接受 300 mg 每 16 周三次治疗的患者，
Lp(a) 平均水平降低 82.8%
，接受 300 mg 每 24 周两次治疗的患者，
Lp(a) 水平降低 81.3%
。
图片来源：
站酷海洛
另
一种作用机制是
通过抑制 Apo(a) 与 LDL 颗粒结合来减少 Lp(a) 的产生，代表药物类别为口服小分子药
物
。
以礼来开发的 Lp(a) 选择性抑制剂莫伐倍林
（Muvalaplin）
为例，它可通过结合 Apo(a) 的 KIV7-8，阻断 Apo(a) 和 ApoB 之间的初始非共价相互作用，并抑制随后二硫键的形成，最终阻止 Lp(a) 颗粒的组装，没有影响 Lp(a) 的表达。
莫伐倍林
是
全球首个靶向 Lp(a) 的口服降脂药
。
与传统降脂药相比，
莫伐倍林
的口服给药方式打破了注射剂型的不便，大大提高了患者的用药依从性，让降脂治疗更加便捷高效
。
2024 年 11 月，礼来公布了 Ⅱ 期临床研究
（NCT05563246）
结果。数据显示，
莫伐倍林
（10 mg、60 mg 和 240 mg）
各剂量组均显著降低了 Lp(a) 浓度，且呈现明显的剂量依赖性。其中，
240 mg 组表现最为亮眼，Lp(a) 相对基线降幅高达 85.8%
。60 mg 和 240 mg 剂量在 ApoB 降低方面也达到了有显著统计学意义的改善。
截图来源
：
Insight 数据库
在国内，也有一些企业在
布局
Lp(a) 药物，包括舶望制药、甘宝利生物、靖因药业、信立泰、翰森制药、石药集团、京新药业等等。其中，
甘宝利生物的 Kylo-11
（siRNA）
、舶望制药的 BW-20829
（siRNA）
已进入临床阶段，
靖因药业的 SRSD216 已申报临床。
数据来源
：Insight 数据库。
统计截止日期：2025 年 2 月 12 日
跨国药企重金加码
除了自研 Lp(a) 药物，一些跨国药企也在通过 BD 交易，不惜重金布局新型降脂药物的蓝海市场。
·
2024 年 10 月，阿斯利康与石药集团达成一项超 20 亿美元的授权合作
，致力于推进一款临床前
口服 Lp(a) 抑制剂 YS2302018
的开发工作，以及用于多种心血管疾病的单一疗法或联合疗法，包括与口服小分子 PCSK9 抑制剂 AZD0780 联用。这项合作
首付款为
1 亿
美元，
开发和商业化里程碑付款更是高达 19.2 亿美元。
YS2302018 是由石药集团 AI 驱动的小分子设计平台发现，
是一种靶向 Lp(a) 的新型小分子降脂药
，目前在临床前阶段。该化合物显示能有效与载脂蛋白 (a) 结合，从而阻止其与 ApoB-100 颗粒组装形成 Lp(a)。临床前数据显示：YS2302018 在体外及动物模型中均具有优异的药物代谢动力学特征及更佳疗效，且无严重的安全风险。
·
2018 年 10 月，礼来与 Dicerna 达成合作意向
，双方共同致力于开发、商业化多款针对心血管代谢、神经退行性病变以及疼痛问题的 RNAi 药物，其中就包括 Lepodisiran。
Dicerna 获取 1 亿美元预付款以及价值 1 亿美元的股权，每个靶点的里程碑付款最高约可达 3.5 亿美元。
2021 年 11 月，
诺和诺德豪掷 33 亿美元将 Dicerna 收入囊中
。
·
2017 年 1 月，诺华和 Ionis 的子公司 Akcea 签订全球独家选择权与合作协议
，携手开发并商业化 Pelacarsen 以及 AKCEA - APOCII - Lpy，近期支付款项达 2.25 亿美元。2023 年 8 月，诺华再度出手，以 6000 万美元预付款与 Ionis 就下一代 Lp(a) 治疗药物展开合作。
·
2016 年 9 月，安进与 Arrowhead 达成合作
，安进以 5650 万美元预付款以及最高可达 6.17 亿美元的额外付款获得了 Olpasiran 的全球独家选择权。
结语
Lp (a) 靶向药物研发已取得令人瞩目的阶段性成果，多款药物在临床试验中展现出强大的降脂实力，为心血管疾病防治带来了全新希望。
然而，前方的道路依然漫长。当下大部分 Lp (a) 靶向药物仍处于临床研究阶段，距离广泛应用于临床实践还有诸多关卡亟待攻克。
Lp (a) 靶向药物后续的潜力有多大，还需要用更多的临床数据来说话。
