▎药明
康德内容团队编辑
自从上世纪80年代以来，他汀类药物就是降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平、预防心脏病发作的主要疗法之一。然而很多患者仍然无法将LDL-C降到目标水平，每日服药的依从性是挑战之一，而有些患者因为自身的遗传特征，即使服用他汀药物，仍然难以将胆固醇降至最佳水平。不过，
近年来基于寡核苷酸和基因编辑的创新疗法，通过靶向肝脏中与胆固醇生成相关的基因，有望给患者带来疗效更为长久，甚至一次性永久降低胆固醇的治疗方法。
在今天这篇文章中，药明康德内容团队将结合《自然-医学》杂志近日发表的文章和公开资料，盘点降低胆固醇和血脂的新兴疗法。
这些新一代降脂疗法中，
诺华
（Novartis）
公司的RNAi疗法Leqvio（inclisiran）已经获得FDA的批准，用于治疗患有原发性高脂血症的成年患者，包括杂合子型家族性高胆固醇血症（HeFH）患者。
Leqvio可与编码PCSK9蛋白的mRNA结合，通过RNA干扰作用降低其水平，防止肝脏生成PCSK9蛋白。
PCSK9蛋白的作用是抑制
低密度脂蛋白
（LDL）受体
的回收和再利用。因此，降低PCSK9蛋白的水平可以让更多LDL受体回到肝细胞表面，与更多LDL结合，将它们从血液中清除。与其它PCSK9抑制剂相比，Leqvio的一大优势在于只需患者每年接受2次注射，就可以将LDL-C维持在低水平。
在2023年，Leqvio再度获得FDA批准扩展适应症，用于治疗LDL-C水平升高且心脏病风险增加的患者。
这些患者尚未发生首次心血管事件。在2024年8月，诺华宣布，Leqvio在3期临床试验V-MONO中达到主要终点，可显著降低中、低风险动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）患者的低密度脂蛋白胆固醇水平，这些患者此前未接受降脂治疗。新闻稿表示，
这一数据支持Leqvio作为心血管疾病的预防疗法，治疗更为广泛的患者群体。
目前多个临床试验正在评估基于寡核苷酸的降脂疗法，其中靶向脂蛋白（a）——Lp（a）的疗法得到多家大型药企的关注。
Lp（a）是影响全球多达20%人群的心血管疾病独立遗传风险因素。Lp（a）水平是由基因所决定，对个体生活方式改变无反应，因此患者无法通过改善饮食或增加体力活动来充分控制其Lp（a）水平。目前尚无有效疗法有效地特异性降低Lp（a）水平。
靶向Lp（a）的疗法中，
诺华和Ionis Pharmaceuticals公司联合开发的反义寡核苷酸（ASO）疗法pelacarsen正在3期临床试验中接受评估
，检测降低Lp（a）是否可以减少心脏病发作和中风等主要心血管事件的发生，试验预计在2025年5月底完成。如果试验结果积极，诺华可能递交pelacarsen的上市许可申请。
此外，
安进（Amgen）公司与Arrowhead Pharmaceuticals联合开发的RNAi疗法olpasiran在2期临床试验中，将超过98%的患者的Lp（a）水平降低至标准值125 nmol/L或更低。
该疗法治疗ASCVD患者的3期临床试验预计在2026年年底公布初步结果。
礼来（Eli Lilly and Company）公司的RNAi疗法lepodisiran也已经进入3期临床试验，早期临床试验数据显示，
它只需一次治疗，就可以持续降低患者的Lp（a）水平长达近1年。
在减少治疗次数的寡核苷酸疗法基础上更近一步，
碱基编辑疗法旨在通过一次性治疗，为降低胆固醇水平提供永久性的解决方案。
Verve Therapeutics公司开发的碱基编辑疗法VERVE-102使用mRNA编码碱基编辑器，与指导RNA（gRNA）结合，通过特异性对
PCSK9
基因进行碱基编辑让其永久性失活，从而降低血液循环中的LDL-C水平。
VERVE-102的前身VERVE-101已在2023年11月完成人体概念验证。分析显示，
该疗法的最高剂量可以通过一次治疗，将患者的LDL-C水平降低55%，并持续长达180天以上。
VERVE-101和VERVE-102都使用相同的
PCSK9
靶向碱基编辑器，但VERVE-102采用了Verve专有的GalNAc修饰脂质纳米颗粒（LNP）递送技术，具有更为特异性的肝脏靶向递送效果，并且LNP的脂质成分具有更好的耐受性。目前VERVE-102正在1b期剂量递增临床试验中接受评估，行业媒体BioPharma Dive将其列为2025年上半年值得关注的
十大临床试验之一
。
在PCSK9和Lp（a）之外，其它编码与胆固醇代谢相关分子的基因也受到关注。业界专家在接受《自然-医学》采访时表示，至少有8个编码胆固醇调节因子的基因在发生突变后没有明显的健康危害，但是能够降低LDL-C水平。其中，
ANGPTL3
是Verve Therapeutics公司聚焦的另一个靶点，其靶向
ANGPTL3
的碱基编辑疗法VERVE-201也已经进入1b期临床试验
。它与VERVE-102相比具有不同的作用机制，因此对于没有LDL受体的患者也可以起作用。Arrowhead Pharmaceuticals的
ANGPTL3
靶向RNAi疗法zodasiran已经进入2期临床试验，2024年5月公布的临床试验结果，
最高剂量的zodasiran在24周时可将甘油三酯水平降低63%，残余胆固醇水平降低82%。
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部分处于临床开发阶段的寡核苷酸和碱基编辑降脂疗法（数据来源：公开资料，药明康德内容团队制图）
《自然-医学》的文章表示，未来胆固醇和血脂的控制手段可能更为灵活，医生可以提供一系列治疗选择，从每日服用的药片，到只需几个月一针的注射疗法，以至于一劳永逸的基因编辑疗法。期待这一降脂疗法“百花齐放”的时代尽早到来，为广大患者造福。
