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癌症传:进击的癌症编年史

癌图腾  · 公众号  · 医学  · 2017-09-10 08:00

正文




癌症是最可怕的人类杀手之一。悉达多・穆克吉的《众病之王:癌症传》把人类对抗这个古老病魔的历史写得波澜壮阔,惊心动魄。


此书从几个维度,讲述了人类对抗癌症的历史:外科手术治疗,化学疗法,放射疗法,法伯对儿童白血病的研究,拉斯克派推动癌症研究的政治游说,吸烟与肺癌,癌症的预防与筛检,癌症病因的探究等等。


几条主线时而平行时而交错,第一遍我是断断续续读完的,整个过程中我的脑子明显处于信息爆炸状态,收获了大量的碎片知识,但却串不起来。于是在读第二遍的时候,我把重要事件按照时间顺序,一一罗列出来,总算把这一场跨越四千年的战争的历史脉络理清楚了。


这几天碰巧遇上《进击的巨人》第二季开播,我不禁想到:癌症,不就是那神出鬼没,令人类闻风丧胆的巨人吗?



在巨人面前,人类是如此不堪一击,但又誓不放弃,绞尽脑汁想出种种对策,在三堵高墙的掩护下负隅顽抗。却万万没想到,祸起萧墙之内,巨人竟是由人类变化而来。


而那杀气腾腾的癌细胞,不也正是正常细胞突变而成的么?到头来,人类的终极敌人,并非来自外部,原来竟是自己。是自身渴望永生的动力(细胞的无限分裂增殖),把人类推向了死亡的深渊。


于是,我决定将这段历史命名为:


~进击的癌症编年史~


约公元前2625年 古埃及医生印和阗的文稿(1862年发现),记录了最早的乳腺癌

癌症早已存在,但古代有关癌症的记录很少,主要原因是癌症被淹没在其他疾病的海洋中,只有当所有其他的“人类杀手”被消灭了,癌症才成为普遍现象
公元160年 希腊医生克劳迪亚斯.盖伦提出黑胆汁致癌理论,影响长达千年,手术切除肿瘤被认为是治标不治本
1530年代 比利时的安德雷亚斯.维萨里发起解剖学工程,证明人体内不存在黑胆汁
1761年 英国业余科学家兼药剂师约翰.希尔出版宣传小册子《当心鼻烟的过度使用》,认为鼻烟能引起嘴唇、口腔和咽喉的癌症,但未受重视,此时烟草在英国已升级为全国性嗜好
1775年 英国外科医生波希瓦.帕特发现阴囊癌患者几乎都是烟囱清扫工,通过研究证明,长期嵌在皮肤里的烟囱煤烟,最有可能是阴囊癌的诱因
1778年 英国国会通过了《烟囱清扫法》,对烟囱清扫工实施了最低年龄限制(8岁),且此后该年龄不断提高。几十年后,阴囊癌消失了
1793年 英国解剖学家马修.贝利出版《人体重要部位的病态解剖》,为手术切除肿瘤奠定了智识基础
1828年 德国科学家弗里德里希.沃勒合成尿素,打破“活力论”,将化学与医学联系起来
1838年 德国植物学家马蒂亚斯、生理学家西奥多提出,所有生物体都是由“细胞”构成的
1845年 苏格兰的约翰.贝内特报告第一例白血病,命名为“血液化脓”

德国医学家鲁道夫.魏尔啸命名“白血病”,创建了人体生物学的“细胞理论”:人体由细胞组成,细胞只能来自于其他细胞。细胞只有两种生长方式——增生与肥大,而癌症就是典型的细胞病理性生长
1846年 麻醉术发明
1850-1960年代 肿瘤切除术兴盛期
1860年 魏尔啸的学生报告了已知的第一例急性儿童淋巴细胞白血病
1865年 抗菌术发明
1882年 德国科学家保罗.埃尔利希意外发现染料会与细胞中的特定化学物质结合,提出了癌症的“化学疗法”
1884年 美国外科医生威廉.斯图尔特.霍尔斯特德开始用“根治性(激进)乳房切除术”来治疗乳腺癌,带来了肿瘤根治性手术(大面积切除)的兴盛。 不足之处在于:对局部患者来说,范围太大,时机过早;对转移性癌症患者而言,却又范围太小,时机太迟
1895年 伦琴发现X射线
1896年 美国医学研究生格拉比发现可以用X射线治疗原位癌,放射肿瘤学诞生。 不足:对已转移的肿瘤治疗效果有限,辐射还有可能造成癌变
1890年代末 苏格兰外科医生乔治.比特森发现,通过摘除乳腺癌患者的卵巢,可以使部分患者的乳腺肿瘤细胞萎缩,但对另一部分患者则不起作用(后来证明是切除卵巢导致雌激素停止分泌,而只对部分患者起作用,是因为雌激素需要靶向细胞拥有受体,而乳腺癌细胞可分为ER阳性肿瘤和ER阴性肿瘤两种,前者拥有受体,而后者没有)
1907年 霍尔斯特德的根治性切除术受到质疑

美国癌症研究会在华盛顿成立
1910年 埃尔利希发现可以对抗梅毒的“特异亲和性”分子,称之为“神奇的子弹”

美国科学家裴顿.劳斯发现了引起鸡癌症的病毒,被命名为“劳斯肉瘤病毒”(RSV)
1914年 德国细胞学家西奥多.鲍维里出版《关于恶性肿瘤的起源》,提出假设:细胞染色体的异常可能是引发癌症的病因
1915年 美国胚胎学家托马斯.亨特.摩根通过对果蝇性状遗传的观察证明:携带遗传信息的基因存在于染色体上
1926年 癌症成为美国第二常见死因,仅次于心脏疾病

美国血液学家乔治.迈诺特研究证明,恶性贫血是由于缺乏维生素B12,说明血液活动是由“分子开关”控制的
1928年 英国医生露西.威尔斯发现叶酸可以治愈孟买的贫血症,后来证明叶酸是DNA的重要组成部分,对细胞分裂至关重要

英国医生杰弗里.凯恩斯发现针对乳腺癌的非根治性外科手术与放射治疗结合的方法,可以达到与根治性手术类似的疗效,但并未受到尊崇霍尔斯特德的美国外科医学界的重视

美国细胞学者乔治.巴帕尼古拉发明了“巴氏涂片法”(通过子宫颈涂片检测宫颈癌),但当时并未受到重视
1929年 美国生物化学家爱德华.多伊西提取出雌激素,引发了雌激素的大规模生产
1937年 《财富》杂志发表《癌症大黑暗》,批评癌症除了手术切除和放射线烧灼,没有其他治疗手段,忽视了对癌症研究的投入

美国国家癌症研究所成立
1940年 随着城市公共卫生的改善,美国肺结核发病率比30年前下降了一半
1941年 美国加入二战,因战争需要,科研经费停滞,癌症研究所被打入冷宫
1943年 “巴里事件”,证实芥子气只以骨髓细胞为标靶,具有大量杀死白细胞的能力
1940年代中期 美国外科医生查尔斯.哈金斯发现通过注射雌激素对前列腺癌患者“化学阉割”,使其体内停止生产睾酮,可以达到跟手术去势同样的效果,使前列腺癌缓解几个月
1945年 美国抗癌协会经过商界女强人玛丽.拉斯克的整顿,起死回生,改名为美国癌症协会,积极筹款,大力宣传

美国工程师范内瓦.布什发表报告,强调和平时期基础研究的重要性
1946年 美国病理学家西德尼.法伯开始研究儿童白血病,推断如果可以对白血病细胞进行计数,那么任何治疗手段的效果都可以得到评估

法伯尝试用叶酸治疗儿童白血病,却反而使白血病细胞计数暴增,使他思考通过切断叶酸供应来抑制白血病
1947年 法伯使用苏巴拉奥合成的叶酸拮抗剂做试验,取得良好疗效,可以促进白血病细胞计数的下降,但几个月后仍会复发
1948年 法伯成立“吉米基金”,为儿童癌症的研究和治疗宣传及筹集资金

美国医学生恩斯特.温德尔在导师外科医生埃瓦茨.格雷厄姆的帮助下,研究得出结论:吸烟与癌症之间有很强的关联

由于肺癌发病率在过去20年间上升了15倍,英国医学研究委员会在卫生部要求下,指派奥斯汀.布拉德福德.希尔和理查德.多尔进行研究,鉴定肺癌的风险因素。通过对肺癌及其他疾病患者的访谈调查,确定了肺癌的的唯一可靠关联就是吸烟
1951年 希尔和多尔开展了针对4万多名注册医生的追踪调查(医生去世时会被注明详细死因),3年后的数据显示,789例死亡报告中,36例死于肺癌,全部发生在吸烟者中,证明了吸烟与肺癌存在因果关系:吸烟导致肺癌

纽约的生物化学家助手格特鲁德.伊莱昂合成6-MP,对急性淋巴细胞白血病患者有奇效,但很快又会复发
1952年 巴帕尼古拉说服国家癌症研究所发起了使用“巴氏涂片法”检测的大规模试验,检测出了宫颈癌的早期病变,将宫颈癌的发现提前了近20年
1953年 美国成年人每天抽烟10支,英国人12支,苏格兰人近20支。由于烟草在民众中的高度流行,它与癌症之间的联系反而被忽视了

美国烟草商联合发布广告,抨击烟草与肺癌相关性的研究,误导消费者,并成立“烟草产业研究委员会”
1950年代中期 遗传信息的传递规则——从DNA到RNA再到蛋白质的单向流动,被定义为分子生物学的“中心法则”
1955年 在拉斯克派的努力下,癌症化学疗法国民服务中心成立,通过化学实验寻找药物

法伯使用抗生素“放线菌素D”对癌症患儿进行用药实验,发现能有效抑制一种少见肾癌肿瘤向肺部的转移,再结合放射治疗,疗效显著
1957年 国家癌症研究所临床中心所长戈登.朱布罗德,带领研究员埃米尔.弗雷瑞克和埃米尔.弗雷,推行多种药物组合治疗癌症的试验
1960年 国家癌症研究所的研究员李敏求、发现绒毛促性腺激素水平(hcg)是癌症真正的标记,癌症必须保持系统性治疗,直到hcg降为零,才不会复发。 此后几十年,该原理被许多实验验证。但李敏求却因坚持对患者持续化疗而被研究所委员会开除

霍华德.斯凯伯通过对小鼠移植白血病后进行化疗的实验发现,每种药物总是杀死固定百分比的癌细胞,共同用药可以产生协同效果。由此得出结论,对白血病的化疗必须多种药物配合,且持续进行多次化疗
1961年 弗雷瑞克和弗雷的VAMP四药合用试验启动,少儿白血病得到明显而持久的缓解,但由于VAMP无法通过血脑屏障,导致白血病在大脑和脊髓液内复发
1962年 斯坦福大学放射学教授亨利.卡普兰使用直线加速器,通过严谨的对照试验,证明了扩大X射线照射范围的“扩大野放疗”可以治愈早期霍奇金病(一种局部性、有序扩散的淋巴瘤)

跟霍奇金病不同,其他癌症(乳腺癌、胰腺癌、肺癌等)的转移和扩散行为易变而不可预测,因此同样的治疗不能应用于所有病例
1963年 美国外壳医生路易斯.韦内、统计学家山姆.夏皮罗和内科医生菲利普.斯特拉斯,针对参加了纽约健康保险方案的6.2万名妇女,开展了使用乳房X射线摄影技术的乳腺癌筛检试验
1964年 美国卫生局局长路德.特里成立咨询委员会,通过10名专家持续13个月的研究,发布权威报告,指出吸烟是引起肺癌的主要诱因,引起轰动

国家癌症研究所的文森特.德维塔开展了通过四种强力药物的组合,化疗治疗晚期霍奇金病的试验,尽管存在多种副作用,但大部分患者得到了明显缓解
1965年 在美国联邦贸易委员会的推动下,《联邦香烟标签和广告法案》出台,要求在烟草包装上加入警告标志“注意:吸烟可能有害健康”(在烟草行业的游说下,该法案已经过妥协,标志的文字被修改,警告力度大减)
1967年 英国医生塞西莉.桑德斯在伦敦创建了圣.克里斯托夫安养院,对临终患者提供姑息治疗
1968年 肿瘤学家唐纳德.平克尔主导的针对儿童白血病的“全面治疗”试验获得成功,10年后的回访发现有80%的患者未复发( 全面治疗:1.施用多种药物组合  2.将化疗药剂注入脊髓,突破血脑屏障 3.用高剂量X射线照射大脑杀死脑内的残余癌细胞 4.加大药物剂量进行巩固,疗程持续两年半

美国外科医生乔治.巴尼.克莱尔受凯恩斯影响,对乳腺癌患者采用“单纯乳房切除术”,经过6年实践,发现与凯恩斯的乳房切除术结合放射疗法的方案有类似的疗效

美国律师约翰.班茨哈夫在联邦通讯委员会总顾问亨利.盖勒的支持下,状告电视台没有根据1949年国会发布的“公平原则”,给予反烟草广告同等比例的播放时间,并胜诉

美国化学家埃尔伍德.詹森发现了雌激素的受体,并对1890年代末比特森的手术结果提出解释:ER阳性肿瘤拥有雌激素受体,所以切除卵巢可以使乳腺癌细胞萎缩,ER阴性肿瘤没有受体因而不起反应。该假说需要通过对照实验来验证,但卵巢切除手术会带来严重副作用,因此实验只能等待抑制雌激素药物的出现
1969年 美国肿瘤学家玛丽.科尔,与激素生物学家阿瑟.沃波尔、合成化学家多拉.理查德森合作,在曼彻斯特的柴郡医院(世界著名的癌症中心)开展实验,证明了雌激素拮抗剂三苯氧胺可以缓解乳腺癌
1970年 美国病毒学家霍华德.特明发现了逆转录病毒,打破了分子生物学的“中心规则”。逆转录病毒可以将RNA转换成DNA,将自己的基因整合到细胞的基因中,又转录成RNA形成新的病毒
1970年代初 美国生物学家巴鲁克.布隆伯格发现了乙型肝炎病毒(HBV),会引起急性肝炎、肝脏的慢性硬化,以及肝癌
1971年 美国乳腺与肠道外科辅助治疗项目主席伯纳德.费舍尔采用系统性的随机试验,来检验根治性手术,10年后的1981年试验结果公布:采取根治性乳房切除术、简单乳房切除术和手术结合放射疗法的3个试验组,疗效在统计学上没有任何差别。霍尔斯特德影响了肿瘤学界数十年的“癌症离心理论”(癌症从身体的某个单一中心呈弧形不断向外扩散)被推翻

始于1963年的乳房X射线筛检试验初步结果公开,显示筛选降低了40%的死亡率,引发了乳房X射线摄影技术的流行,但其统计方法受到质疑,结果被认为并不准确

美国烟草商受到负面宣传的冲击,自愿停止了广播媒体上的香烟广告

美国遗传学家阿尔弗雷德.克努森研究成视网膜细胞瘤的遗传方式,提出假说:成视网膜细胞瘤基因(Rb基因)属于抑癌基因,当两个正常的Rb副本都失活时,才会导致癌症
1971年 尼克松总统签署了由拉斯克创立的“征服癌症委员会”提出、后经过妥协修改的《国家癌症法案》,大量增加了癌症研究的预算,但严格限制国家癌症研究所的自主权。之后拉斯克和法伯退出了抗癌政坛
1973年 美国生化学家克雷格.乔丹通过实验证明,ER阳性肿瘤拥有雌激素受体,可以结合雌激素拮抗剂三苯氧胺,组织乳腺癌细胞生长,而ER阴性肿瘤没有雌激素受体,因而对三苯氧胺没反应

美国血液学家珍妮特.罗利研究慢性粒细胞白血病(CML)的染色体,发现染色体易位,形成了被称为“嵌合体”的新基因(后来证明这是致癌基因)
1975年 意大利肿瘤学家吉安尼.博纳东纳与美国国家癌症研究所合作,在意大利米兰对乳腺癌患者进行术后辅助化疗的实验获得成功,大大降低了术后复发率
1976年 新药物顺铂开始被用于癌症治疗,它能破坏DNA迫使细胞停止分裂,但会引起持续的剧烈呕吐

国家癌症研究所大量研制新药物并进行试验,但药物和剂量的增加仅仅加大了副作用,并没有提高疗效

瑞典马尔默对本地4.2万名妇女开展乳房X射线摄影筛检试验,由于经济和人口发展的停滞,以及乳房诊所的缺乏(只有一间),使得统计数据高度可信
1977年 伯尼.费舍尔用他莫昔芬(抗乳腺癌活性药物)对ER阳性乳腺癌患者进行辅助治疗实验,成功降低了术后复发率
1970年代后期 美国生物化学家和肿瘤病毒学家的研究证明:劳斯肉瘤病毒的致癌能力来自于src基因,进入细胞后编码出极度活跃的激酶,促使细胞不停分裂,最终引发鸡的癌症

美国病毒学家J.迈克尔.毕晓普和国家卫生研究院的哈罗德.瓦缪斯研究证明:正常细胞中也存在致癌的src基因,但劳斯肉瘤病毒携带的src基因带有突变,会导致细胞持续分裂。正常细胞本来就带有原癌基因,突变之后才导致癌症。逆转录病毒只是致癌基因的偶然传播者
1980年代初 按照桑德斯模式建立的癌症患者临终关怀收容所,已经遍布全世界
1981年 艾滋病在美国各地爆发
1982年






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