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April Chen
新浪医药专栏作者，Previous CRA, current Pharmacology MS,future unknown. Interest in BiotechPharma R&D,patent,marketing and M&A.
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骨质疏松症是一种钙质由骨骼往血液净移动的矿物物质流失现象，骨质量减少，骨骼内孔隙增大，呈现中空疏松现象，速率取决于破骨细胞和成骨细胞活性的消长。与软骨症——维生素D的缺乏所导致有所区别。绝经后妇女的常见病及多发病,指绝经后妇女由于卵巢功能衰退,雌激素水平下降,从而导致骨吸收大于骨形成,出现以低骨量和骨组织的显微结构退行性变为其特征,骨脆性和骨折易感性增加的一种全身代谢疾病，骨折对于年老妇女来说更是灾难型事件。
安进、默克、辉瑞、礼来是骨质疏松领域巨头，除此之外还有一个小公司——Radius Health已在与这些巨头瓜分骨质疏松市场。Radius Health (Nasdaq:RDUS)尽管算得上的早期研发型公司，但是却是有特别清晰的市场定位——骨质疏松，并且管线中也有领先产品。
Radius health产品管线
很多骨质疏松专门医生认为，对于有高骨折风险的患者——有过骨折史和/或有非常低的骨密度，能刺激骨生长以提高骨骼肌量和结构的药物是最理想的。
目前虽然市场上主要药物分为四类：抑制吸收，即抑制成骨细胞——二磷酸盐类；
RANKL受体激动剂，单抗——denosumab；
Selective estrogen receptor modulators (SERM)——Raloxifen；
促骨合成药物–PTH (1-34)类似物——teriparatide；
目前医生的治疗策略是：对于低骨折风险患者通常低骨折风险的患者使用老一点，疗效不是很明显的二磷酸盐类；对于高骨折风险患者通常选择较新机制且较贵的teriparatide 或denosumab。
局限性：首先是促合成药物同时刺激成骨和破骨细胞，若患者骨密度低，会限制疗效。其次抑制吸收药物提高骨密度的效果很悠闲。第三，目前只有有限的研究证明合并使用的疗效。
美国2013年常见疾病发生率
骨质疏松导致的骨折是美国2013年常见疾病发病之首，且多数为非脊椎骨折，而二磷酸盐类和SERMs虽然能降低50%脊椎和臀骨折风险麻，但不能将提高骨密度和降低非脊椎骨折风险联系起来，这就是目前骨质疏松治疗的空缺。
Abaloparatide-皮下注射今年已经在美国上市，还在欧盟审评阶段。BA-058是甲状旁腺激素1受体激动剂。在骨代谢中，甲状旁腺激素相关蛋白（PTHrP）和其类似物是提高新股形成骨密度的重要多肽，通过控制组织中细胞增值和分化和调控骨重建。不会像甲状腺激素PTH刺激骨重新收和导致血钙过多。注射剂的目标人群是绝经后骨质疏松且有高骨折风险的女性。
PTH与PTHrP对比：
PTH1-34 (teriparatide, Forteo™)是目前唯一被批准的能促合成的治疗骨质疏松药物，然而长期服用容易导致骨重吸收，高钙症，恶性，肌肉痉挛等不良反应。PTHrP结构上与PTH相似，都从旁甲状腺分泌，且都与成骨细胞的PTH-1受体结合。但PTHrP不能刺激维他命D酶转换为其活性代谢物，故不会增加肠道钙吸收。
PTHrP类似物作用机制
在关键III期临床与Teriparatide头对头试验中显示良好的安全性和有效性。
ACTIVE试验设计
ACTIVE trial 纳入2,463名绝经后女性，平均年龄69岁，基线期骨密度T-分数通常大于-2.5，甚至在腰椎或股骨颈大于-5，还有在5年内有至少2次轻度或1次中度椎骨骨折，或前臂、骶骨等有经历轻度创伤骨折。若患者无骨折史，则骨密度T分数小于-3或更低，和腰椎或股骨颈至少-5。患者被随机分为3组：每日注射 abaloparatide (Radius Health; 80 µg; n = 824); teriparatide (Forteo, Eli Lilly; 20 µg; n = 818) 或安慰剂(n = 821).持续18个月。主要有效性终点：比较abaloparatide vs. placebo 组患者新发脊椎骨折比例；此药终点包括abaloparatide vs. placebo 对比整个臀部、股骨颈等部位骨密度改变。结果显示： abaloparatide 组患者有较低形态上的脊椎骨折事件 (n = 4; 0.58%) vs. teriparatide 组 (n = 6; 0.84%) 和安慰剂组(n = 30; 4.22%). 比较abaloparatide 和安慰剂, 新发骨折相对风险为0.14 (95% CI, 0.05-0.39); 非脊椎骨折HR为0.57 (95% CI, 0.32-1)，即风险降低43%。同时也比较了Abaloparatide和安慰剂组18个月内相对于基线期的骨密度增长：整个臀部 (4.18% vs. –0.1%),股骨颈(3.6% vs. –0.43%)和腰椎(11.2% vs. 0.63%)。
治疗相关的不良事件在三组中类似：abaloparatide, teriparatide 和安慰剂 (9.7%, 10% and 11%, respectively). 在整个实验过程中血钙过多偏低：abaloparatide group vs. teriparatide group (3.4% vs. 6.4%)，且在abaloparatide组没观察到血钙过多相关的心血管事件风险提高。
所以abaloparatide与teriparatide有相当的降低脊椎风险效果，且在降低非脊椎骨折风险和增加骨密度更快，这对有高骨折风险的患者来说是福音。但市场如何选择可能还是在于价钱。
然而更具革新性的是透皮贴剂。2011年5月， Radius Health和3M Drug Delivery Systems, 签订合作研发和商业化BA058-transdermal (TD)的协议。即使有新的硬化蛋白抑制剂等骨合成治疗进入赛场，短期内对透皮贴剂的市场影响不大。
透皮贴剂
RAD1901目前处于早期临床开发阶段，有2个开发方向，在低剂量是选择性雌激素受体调节剂（SERM），可单药用于有血管舒张症状的绝经后女性中重度热潮红，目前处于II期试验，预计2017年中期完成；高剂量是选择性雌激素受体下调剂（SERD）。2016年1月已与诺华签订合作协议，与CDK4/6抑制剂LEE011 (ribociclib)和PI3K抑制剂BYL719 (alpelisib)联用于ER阳性，HER2阴性，激素治疗不耐受的晚期乳腺癌患者。
RAD140目前还处于IND申请阶段，是一个口服非甾体选择性雄激素受体调节剂，临床前数据看对于雄激素受体具有高选择性Ki = 7 nM，在大鼠试验中显示高稳定性t1/2 > 2 h且非甾体结构能减少目前现有甾体雄激素受体调节剂的不良反应。
Radius health目前已与Nordic Bioscience Clinical Development VII A/S（北欧生物科学临床开发公司）; 3M公司、Ipsen Pharma SAS（益普生制药公司）、Eisai Co. Ltd（卫材药业）以及Lonza Group Ltd（龙沙集团）达成合作或许可协议。
abaloparatide 由Ipsen Pharma S.A. 研发，2005年将除了日本的全球开发权转让Radius Health Inc。日本市场转让Teijin Pharma帝人制药开发，目前在日本处于临床试验II期阶段。
2015年3月将RAD1901日本开发权转让卫材。
2016年1月已与诺华签订合作协议，与CDK4/6抑制剂LEE011 (ribociclib)和PI3K抑制剂BYL719 (alpelisib)联用于ER阳性，HER2阴性，激素治疗不耐受的晚期乳腺癌患者。
2016年净亏损的提高主要是因为研发开始和管理费用等提高。同时随着产品的上市，现金流也有了增长，随着市场进入收入会持续增加。
专利风险：尽管涵盖abaloparatide成分专利(US Patent No. 5,969,095)在1996申请，所以正常情况下在2016年已过期，目前还未获得Hatch-Waxman 法案7年延长市场独占权。但与Ipsen共签Abaloparatide-透皮贴剂给药剂量 专利(US Patent No. 7,803,770) 和Abaloparatide-透皮贴剂制剂专利（US Patent No. 8,148,333）可以分别提供至2028和2027年的市场独占期。同时与3M公司共签的涵盖abaloparatide微针头美国专利申请将在2011年4月获得，即这些专利不会在2032年前过期。其他两个产品的成分美国专利也不会在未获Hatch-Waxman法案7年延长市场独占权的情况下也不会在2023年前过期。
Radius health作为早期研发型公司尽管在已经有产品批准且能证明疗效，但是仍然面临很多挑战。首先是下一代促合成药物逼近，abaloparatide-皮下注射虽然与礼来teriparatide相比有疗效和安全性上优势，但是价格上并无优势，只有透皮给药的尽快上市，降低药价和提高患者依从性才会成为真正的赢家。虽然已经上市，但有限的市场推广经验可能会影响这一公司重磅药物的推广，和将后续两个产品在临床试验中的更快推进。但寻求合作和肿瘤产品的市场定位也让Radius更为容易找到合作伙伴。RAD1901的乳腺癌2期试验也将决定和诺华的合作。
Radius health的早期产品线虽然创新性不算最好，但是目前已上市的abaloparatide-皮下注射和即将到来的abaloparatide-透皮给药会给公司带来更大的前景，同时两个早期产品基于合并用药的合作定位，是大公司想在骨质疏松扩宽新领域或疆土并且能继续在妇科领域延伸的好选择。
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