ASA 2016 知识更新（十七）：老年患者麻醉用药

达到明确麻醉深度的最低肺泡气有效浓度（MAC）随着年龄明显地降低。根据一些估测，大于40岁后挥发性药物的MAC值每10年降低6%，笑气每10年降低7.7%。关于“老年人对挥发性麻醉药和笑气的敏感性增加”的相关药效动力学理论还不十分清楚，这可能与老年人功能连接的明显变化有关。挥发性药物的效应是可叠加的。这样，一位80岁的老年患者吸入66%的笑气，仅再吸入0.3%的七氟烷就可以获得1个MAC值的麻醉深度，所以加强老年人麻醉中的血液动力学管理是十分重要的。

丙泊酚的药理学作用随着年龄的改变而有显著不同，其药代动力学和药效动力学也都受到影响，诱导和维持的剂量都有相应的改变。某研究发现，20岁、50岁、75岁健康志愿者意识消失的EC50值分别是2.35、1.8和1.25ug/ml，这反映老年人的用药剂量几乎降低了50%。如果要加深麻醉至相同的EEG水平，那么老年患者则需要更长的时间来达到，也需要更长的时间来恢复。为达到EEG监测下一定的催眠深度，老年患者比年轻人需要更少的丙泊酚来维持稳定状态。丙泊酚达到相同的血浆浓度时，老年人比年轻人血压降低要更为明显。对于老年患者，用更长的时间来注射负荷量可以使丙泊酚引起的血流动力学波动降至最低。

老年人注射丙泊酚的速率要更慢以便获得持续适度镇静的水平。现有文献建议丙泊酚诱导剂量降低20%，另外一些文献推荐剂量为0.8-1.2mg/kg。虽然对丙泊酚的研究已经很全面，但研究的对象也仅限于健康的老年患者。出于安全的原因，在一个重要的研究中，老年患者使用的诱导剂量低于1mg/kg。还有一篇文献，分析了以前发表的关于丙泊酚诱导剂量的21篇文章，共纳入660位患者，只有6例患者超过80岁。麻醉医师应该知道：目前老年患者的麻醉实施方案是根据相对年轻、相对健康的患者群体推算出来的。

依托咪酯是一种静脉麻醉药，可使意识消失，但它不是镇痛药。它对于老年患者来说是理想的麻醉药物，原因是它有比丙泊酚和硫喷妥钠更加稳定的血流动力学改变。但是老年患者对这种药物的敏感性仍然会显著增加，原因是老年患者有初始分布容积更小、清除率更低。和丙泊酚一样，推荐的依托咪酯诱导剂量也更少，老年患者需要0.2mg/kg，而年轻的成年患者则需要0.3-0.4mg/kg。

老年患者对于咪达唑仑比年轻患者更敏感，主要是因为药效学上的差异。然而这种药效学差异的确切机制尚不清楚。此外，咪达唑仑药效可能会持续更长时间，而且有可能导致术后谵妄。因此，老年患者应避免苯二氮卓类药物的应用。老年患者应用咪达唑仑后，药效动力学会发生显著改变。老年患者咪达唑仑清除率减少高达30%，主要是由于功能性肝组织减少和肝血流灌注减少。其由肾脏代谢，最后可能积聚，导致患者肾功能下降。此外，咪达唑仑代谢后可产生有生物活性的代谢物——羟基咪达唑仑。因此建议，90岁患者较20岁患者应减少75%的用药剂量。

阿片受体的药效学变化已经被指出与年龄有关。其中受体密度、受体亲和力以及整合酶都可能与年龄有关。不过，阿片类药物敏感性的增加主要归因于阿片类药物药效学的变化，其中年龄相关的药代动力学变化，特别是阿片类药物代谢物药代动力学变化，影响着老年患者对于阿片类药物用药的选择。阿片类药物主要由肝脏代谢，再经肾脏排出。一些仍具有药物活性的阿片类药物代谢物（可待因、吗啡、哌替啶）可以产生持续镇痛作用的同时，也会引发许多不良反应。随着年龄的增长，呼吸抑制的发生率也在增加。这也是阿片类药物的主要风险。

l  芬太尼

芬太尼是一种高选择μ受体激动剂。早期的研究表明，老年患者芬太尼的半衰期将会延长。然而，随后的研究并没有发现年龄对于芬太尼的药代动力学有明显的影响。年龄对于药效学的影响比药代动力学要大。临床上用代表EEG抑制的EC50来衡量芬太尼的效能，从20岁到85岁，EC50降低近50%。老年患者对于芬太尼非常敏感，因此应适当减少静脉注射剂量。芬太尼可通过口腔黏膜或透皮吸收。尽管芬太尼的清除不受影响，但透皮吸收会延迟清除。

l  瑞芬太尼

瑞芬太尼是一种超短效的合成阿片类药物，由非特异性血液和组织酯酶代谢，因其半衰期短且不受肝肾及年龄影响，因此成为老年患者的理想用药。关于瑞芬太尼已有针对于不同年龄群体的药理学研究，其中一项研究显示，从20-85岁，中央室分布容积减少了大约25%，清除率减少了33%。老年患者对于瑞芬太尼同样非常敏感。EC50和达到血浆-效应室平衡浓度减少将近50%。尽管与年轻患者血药浓度相似，但瑞芬太尼的起效和失效速率都因年龄增大而变慢。

老年患者单次注射2—3分钟出现药物峰值，而不像年轻患者那样出现在1分钟。要达到与年轻患者一样的药效，老年患者仅需一半的药物剂量。同芬太尼和阿芬太尼一样，这也是因为老年患者药效学敏感性增加而不是药代动力学的变化，因敏感性增加及清除率降低这两种因素的作用，老年患者输注速度应为年轻患者的1/3。

l  哌替啶

哌替啶是一个相对较弱的u受体激动剂，其作用相当于吗啡的1/10左右。它在肝脏中代谢成去甲哌替啶，再经肝脏排泄。去甲哌替啶的半衰期是15-30h，高浓度时可以产生躁动甚至癫痫。哌替啶负性肌力和内在抗胆碱能属性与老年患者术后谵妄有密切关系。除了给予小剂量可防止术后寒战外，其余情况不推荐应用。

肌松药的药效学并不随年龄的增加而发生明显改变。肌松强度和血浆浓度同样也没有明显差异。从本质上来说，老年人与年轻人肌松药的95%有效药物剂量是相同的。相反地，肌松药的药代动力学随年龄增加会有显著差异。从开始到阻滞程度最大的时间可能会延长30秒到1分钟。因为这些药物由肝脏代谢、肾脏排出，肝肾功紊乱会显著延长其作用。神经肌肉阻滞的恢复时间可能会增加50%。残余的神经肌肉阻滞影响咽喉部功能在老年患者中极其明显。还有一点要考虑到，顺式阿曲库铵的清除并不依赖于肝肾功能。

三个研究显示，现今的临床麻醉中，老年患者在麻醉过程中都接受了过量的药物。要提高老年患者的管理，我们仍有很大的改进空间。麻醉用药量与谵妄、认知功能障碍以及其他神经障碍之间的关系需要大量数据来支持。

老年人在心脏或非心脏手术后常发生认知功能障碍。冠状动脉搭桥手术后20%-40%均发生了认知障碍。非心脏手术患者认知功能障碍的发生率是非手术患者的3-9倍。

谵妄通常急性起病，表现为注意力不能集中，症状随时间变化，影响了15-55%的老年住院患者。它具有以下特性：1、觉察清晰度的降低，注意力不能集中或改变；2、认知的改变，例如：说话语无伦次、记忆空白、定向障碍、出现幻觉，这些均不能用痴呆和之前已存在的伴随疾病来解释。术后谵妄的机制仍然难以解释，有一种假说为：手术的压力和相关的炎症反应导致白细胞游走到中枢神经系统，可能是术后谵妄的病理生理学机制。大多数患者术后谵妄能完全恢复，但也有很多发展进程不佳。发生谵妄的患者较其他患者发生不良并发症的风险高10倍，同时住院时间延长、医疗花费增加、护理时间加长、一年死亡率升高。既往痴呆病史是诱发谵妄的最主要因素，其他诱发因素有脱水、饮酒、服用精神药物、视觉或听觉障碍。手术、麻醉、持续的疼痛、睡眠剥夺、制动、组织缺氧、营养不良、代谢和电解质紊乱、接受阿片类药物、使用毒品、抗胆碱能药物治疗等情况都会导致谵妄。不幸的是，尽管这些因素非常常见，但却缺乏有效的预防措施。因此，应早期识别并提前采取措施来防治神经障碍，短期使用氟哌啶醇被认为可以控制躁动、偏执、恐惧和神经错乱，然而预防性使用抗神经病药物对改善预后并没有明显结果。痴呆患者使用抗神经病药物反而会增加死亡率。