本文介绍了关于乳腺癌原发肿瘤与脑转移灶的HER2表达不一致性及其对预后的影响的研究。研究发现HER2表达在原发灶和脑转移灶之间存在差异，并且HER2低表达对乳腺癌患者的总生存有重要影响。文章还讨论了该研究的意义和局限性，并引用了相关参考文献。
研究对比了原发灶和脑转移灶的HER2状态变化，发现HER2表达在两者之间存在差异。特别是在HER2不表达的原发肿瘤中，有较高比例的亚型转化。这表明了解HER2表达的动态变化对于乳腺癌的治疗和预后评估非常重要。
研究表明，HER2低表达和HER2不表达的脑转移患者与HER2+患者相比，生存时间较短。这提示我们，了解脑转移灶的HER2状态对于患者的治疗和预后评估至关重要。
德曲妥珠单抗等高效抗体偶联药物的出现，使得HER2低表达成为乳腺癌治疗的新靶点。了解这一点对于开发新的治疗方法和提高患者的生存率具有重要意义。
随着高度有效抗体偶联药物（ADC）的出现，HER2低表达成为乳腺癌的新型治疗生物标志物。关于原发乳腺肿瘤和脑转移（BrMs）的 HER2低表达动态变化数据有限。近日，一项研究对比了原发灶和BrMs的HER2表达状态变化，并探索HER2低表达对于乳腺癌患者总生存（OS）的影响
[1]
，为临床带来重要启示。【肿瘤资讯】梳理文章内容如下，以飨读者。
乳腺癌原发肿瘤与脑转移灶HER2表达不一致性及其对预后的影响
随着转移性乳腺癌（MBC）病程进展，BrMs 发生率逐步提高。HER2+及三阴性乳腺癌（TNBC）患者更易于发生中枢神经系统（CNS）转移。尽管激素受体阳性（HR+）/HER2-型患者 BrMs 风险较低，但是由于患者基数庞大，BrMs 患者数量同样众多。一项回顾型研究纳入219例患者，显示乳腺癌原发肿瘤和 BrMs 的受体状态不一致率达到36.3%，22.8%的病例亚型改变
[2]
。近40%的原发 HR+患者亚型转化。但是研究并未分析HER2低表达和HER2不表达的一致率。目前CNS受体不一致率的数据还有限，特别是HER2低表达动态变化及表达对OS影响的数据更少。随着德曲妥珠单抗（T-DXd）等高效ADC药物的出现，HER2低表达已经成为新的治疗靶点。研究显示约60%的HR+/HER2-MBCs为HER2低表达
[3]
。这项研究探索了乳腺癌原发肿瘤和切除 BrMs的HER2表达动态变化，并评估HER2低表达状态对OS的影响。
研究发现1252例诊断BrMs的MBC患者，其中345 例行BrMs切除或活检。入组标准为具有原发灶和BrMs配对组织且已知ER和HER2表达免疫组化（IHC）结果。HER2表达定义为：HER2+（3+或 2+/ISH 扩增），HER2低表达（1+，2+/ISH阴性），或HER2不表达。明确原发灶和BrMs的HER2变化，行患者生存单变量和多变量分析。
1252例伴BrMs的MBC患者中，345例MBC患者行BrMs切除，197例具有配对标本行ER/PR和HER2 IHC状态分析。最初诊断转移时，25%的患者为仅脑转移，75%的患者具有脑和颅外转移。57%的患者在最初诊断转移后1年内CNS进展而行CNS切除。19%（n=65）的患者为HER2低表达，14%（n=50）为HER2不表达，37%（n=127）为 HER2+。43%（n=149）患者为HR+原发亚型。
197例具有配对样本的队列中，中位初治转移诊断年龄是49.5岁。74%为Ⅰ~Ⅲ期复发转移患者，24%为原发Ⅳ期疾病。原发Ⅳ期疾病患者中，近 30%为HER2+。患者在诊断CNS转移前中位接受过一线系统治疗。大多数患者在BrMs切除后接受放疗（84%），并接受系统治疗（75%）。
原发灶，颅外转移和 BrMs 的 HER2 受体不一致率
265例切除BrMs并行IHC检测的患者中，72%的患者具有HER2表达：49.8%的患者为HER2+（n=132），22.2%为HER2低表达（n=59），27.9%为HER2不表达（n=74）。197例配对队列中，81%肿瘤具有HER2表达：57%为HER2+（n=112），24%为HER2低表达（n=48），19%为HER2不表达（n=37）（图1a，表1）。112例HER2+原发肿瘤中，97%（n=109）具有一致的HER2+BrMs，3例（2.7%）转化为HER2低表达，100%具有部分HER2表达（表1）。37例HER2不表达原发肿瘤中，35%（n=13）BrMs获得HER2低表达，5.4%（n=2）获得 HER2表达。48例HER2低表达原发肿瘤中，半数（52%）脑部病灶改变为 HER2+（21%）或 HER2不表达（31.2%）（图1a，表1）。对于HER2+BrMs，51%为ER-，37%为ER+，12%为ER 低阳性。HER2低表达BrMs中，39%为ER-，56%为ER+，5%为ER低阳性。
共66例配对颅外转移可行HER2分析。36例HER2+颅外转移灶中，92%（n=33）具有一致的HER2+BrMs，6%（n=2）转为HER2低表达，3%（n=1）丢失HER表达。15例HER2低表达颅外转移灶中，33%（n=5）转化为HER2不表达，20%（n=3）获得HER2表达。47%（n=7）的HER2不表达颅外转移肿瘤在 BrMs 获得 HER2 低表达，13%（n=2）获得HER2表达（图1b）。
图 1. HER2 表达动态变化桑基图（A）原发肿瘤和配对脑转移；（B）颅外和脑转移
表1. HER2状态分布
HER2低表达，HER2不表达和HER2+患者的未调整中位BrMs切除后生存分别是12.4个月，16.1个月和47.6个月（P=0.0004）。调整年龄和ER状态后，和HER2低表达BrMs患者相比，HER2+BrMs的患者具有显著更低的死亡风险（HR 0.41，P=0.0006）（图2）。
图 2. HER2+，HER2低表达和HER2不表达BrMs患者调整生存曲线
HER2 表达动态变化对乳腺癌脑转移患者预后的影响及其临床意义
乳腺癌BrMs的标准治疗是局部治疗，包括颅内切除后放疗或单纯放疗。局部治疗后行系统治疗可改善OS，特别是HER2+BrMs
[4]
。而HER2-BrMs预后更差，缺乏有效治疗，因此深入理解HER2表达的动态变化十分重要。
随着T-DXd在HER2+和HER2低表达乳腺癌中获批
[5,6]
，HER2低表达成为MBC重要生物标志物。此外，T-DXd也显示出较高颅内反应率。DESTINY-Breast04研究中，T-DXd的颅内反应率为25%
[7]
。
当前研究显示81%的病例BrMs具有低或高HER2表达，其中61.42%为HER2+，19.80%为HER2低表达，18.78%为HER2不表达。几乎所有HER2+原发肿瘤在BrMs中保持HER2表达高度一致性。相反，HER2不表达肿瘤显示出较高比例的亚型转化，35%的BrMs为HER2低表达，5.4%为 HER2+。提示40%的HER2不表达肿瘤在脑部获得 HER2表达，因此HER2检测十分重要。
