【4095】乳腺癌脑转移后，HER2 状态如何变化？首个大型回顾性研究带来答案

随着转移性乳腺癌（MBC）病程进展，BrMs 发生率逐步提高。HER2+及三阴性乳腺癌（TNBC）患者更易于发生中枢神经系统（CNS）转移。尽管激素受体阳性（HR+）/HER2-型患者 BrMs 风险较低，但是由于患者基数庞大，BrMs 患者数量同样众多。一项回顾型研究纳入219例患者，显示乳腺癌原发肿瘤和 BrMs 的受体状态不一致率达到36.3%，22.8%的病例亚型改变[2]。近40%的原发 HR+患者亚型转化。但是研究并未分析HER2低表达和HER2不表达的一致率。目前CNS受体不一致率的数据还有限，特别是HER2低表达动态变化及表达对OS影响的数据更少。随着德曲妥珠单抗（T-DXd）等高效ADC药物的出现，HER2低表达已经成为新的治疗靶点。研究显示约60%的HR+/HER2-MBCs为HER2低表达[3]。这项研究探索了乳腺癌原发肿瘤和切除 BrMs的HER2表达动态变化，并评估HER2低表达状态对OS的影响。

研究发现1252例诊断BrMs的MBC患者，其中345 例行BrMs切除或活检。入组标准为具有原发灶和BrMs配对组织且已知ER和HER2表达免疫组化（IHC）结果。HER2表达定义为：HER2+（3+或 2+/ISH 扩增），HER2低表达（1+，2+/ISH阴性），或HER2不表达。明确原发灶和BrMs的HER2变化，行患者生存单变量和多变量分析。

1252例伴BrMs的MBC患者中，345例MBC患者行BrMs切除，197例具有配对标本行ER/PR和HER2 IHC状态分析。最初诊断转移时，25%的患者为仅脑转移，75%的患者具有脑和颅外转移。57%的患者在最初诊断转移后1年内CNS进展而行CNS切除。19%（n=65）的患者为HER2低表达，14%（n=50）为HER2不表达，37%（n=127）为 HER2+。43%（n=149）患者为HR+原发亚型。

197例具有配对样本的队列中，中位初治转移诊断年龄是49.5岁。74%为Ⅰ~Ⅲ期复发转移患者，24%为原发Ⅳ期疾病。原发Ⅳ期疾病患者中，近 30%为HER2+。患者在诊断CNS转移前中位接受过一线系统治疗。大多数患者在BrMs切除后接受放疗（84%），并接受系统治疗（75%）。

265例切除BrMs并行IHC检测的患者中，72%的患者具有HER2表达：49.8%的患者为HER2+（n=132），22.2%为HER2低表达（n=59），27.9%为HER2不表达（n=74）。197例配对队列中，81%肿瘤具有HER2表达：57%为HER2+（n=112），24%为HER2低表达（n=48），19%为HER2不表达（n=37）（图1a，表1）。112例HER2+原发肿瘤中，97%（n=109）具有一致的HER2+BrMs，3例（2.7%）转化为HER2低表达，100%具有部分HER2表达（表1）。37例HER2不表达原发肿瘤中，35%（n=13）BrMs获得HER2低表达，5.4%（n=2）获得 HER2表达。48例HER2低表达原发肿瘤中，半数（52%）脑部病灶改变为 HER2+（21%）或 HER2不表达（31.2%）（图1a，表1）。对于HER2+BrMs，51%为ER-，37%为ER+，12%为ER 低阳性。HER2低表达BrMs中，39%为ER-，56%为ER+，5%为ER低阳性。

共66例配对颅外转移可行HER2分析。36例HER2+颅外转移灶中，92%（n=33）具有一致的HER2+BrMs，6%（n=2）转为HER2低表达，3%（n=1）丢失HER表达。15例HER2低表达颅外转移灶中，33%（n=5）转化为HER2不表达，20%（n=3）获得HER2表达。47%（n=7）的HER2不表达颅外转移肿瘤在 BrMs 获得 HER2 低表达，13%（n=2）获得HER2表达（图1b）。

图 1. HER2 表达动态变化桑基图（A）原发肿瘤和配对脑转移；（B）颅外和脑转移

表1. HER2状态分布

HER2低表达，HER2不表达和HER2+患者的未调整中位BrMs切除后生存分别是12.4个月，16.1个月和47.6个月（P=0.0004）。调整年龄和ER状态后，和HER2低表达BrMs患者相比，HER2+BrMs的患者具有显著更低的死亡风险（HR 0.41，P=0.0006）（图2）。

乳腺癌BrMs的标准治疗是局部治疗，包括颅内切除后放疗或单纯放疗。局部治疗后行系统治疗可改善OS，特别是HER2+BrMs[4]。而HER2-BrMs预后更差，缺乏有效治疗，因此深入理解HER2表达的动态变化十分重要。

随着T-DXd在HER2+和HER2低表达乳腺癌中获批[5,6]，HER2低表达成为MBC重要生物标志物。此外，T-DXd也显示出较高颅内反应率。DESTINY-Breast04研究中，T-DXd的颅内反应率为25%[7]。

当前研究显示81%的病例BrMs具有低或高HER2表达，其中61.42%为HER2+，19.80%为HER2低表达，18.78%为HER2不表达。几乎所有HER2+原发肿瘤在BrMs中保持HER2表达高度一致性。相反，HER2不表达肿瘤显示出较高比例的亚型转化，35%的BrMs为HER2低表达，5.4%为 HER2+。提示40%的HER2不表达肿瘤在脑部获得 HER2表达，因此HER2检测十分重要。

生存分析显示HER2+BrMs较HER2低表达或HER2不表达BrMs患者具有显著更低的死亡风险，但是HER2低表达和HER2不表达BrMs患者生存无显著差异。因此HER2低表达和HER2不表达BrMs患者还存在未满足的临床需求。确定BrMs HER2状态至关重要，亟需无创诊断HER2表达动态变化的诊断工具。这也是关于颅内病灶HER2低表达对于OS影响的首个报告。

研究存在局限性，如缺乏中心病理委员会或中心再检测，未考虑HER2超低表达状态，固有的选择性偏倚等。但是研究依旧为原发灶和脑转移灶的HER2表达提供了有价值的证据，未来研究需要纳入更多患者人群，标准化检测方法，以验证和扩展这些结果。