mRNA疫苗：不止于新冠，未来可期

在过去的60至70年间，疫苗研发取得了巨大进展，为人类健康带来了巨大益处。其中，mRNA技术在抗击新冠病毒感染中的应用是最近的一个重大突破。那么，这项技术能否在其他疾病中发挥类似的作用呢？CureVac的首席开发官Myriam Mendila博士为我们解答了mRNA疫苗在新冠之外的潜力。

新冠疫情引发了全球范围内的前所未有的合作，以应对这一重大威胁。世界各地的科学家们寻找能够快速转化为疫苗的技术，并加速研发进程。幸运的是，mRNA技术已经成熟，为新冠病毒感染的严重性带来了巨大的影响，使世界得以恢复正常。

尽管许多人认为mRNA技术是新的，但实际上，mRNA在医疗领域的应用已经研发了约20年，包括用于传染病和癌症的疫苗。自CureVac的创始人Ingmar Hoerr博士证明mRNA可以稳定存在并被引入体内而不被破坏以来，科学家们进行了大量研究，设计出可能用于治疗的最优mRNA结构。

mRNA本身不稳定，会被体内的酶迅速分解。为了解决这一问题，通常使用脂质纳米颗粒（LNPs）提供保护层，使mRNA能够高效地传递到细胞中。在新冠病毒刺突蛋白的测序之后，可以定制编码该刺突蛋白的mRNA链，从而制造出疫苗。mRNA疫苗接种后，会引发针对新冠病毒刺突蛋白的免疫反应。这种疫苗可以在几天内生成，展示了mRNA技术的强大和灵活性。这不仅对未来的大流行病预防至关重要，也对其他影响全球健康的传染病（如季节性流感、呼吸道合胞病毒（RSV）、疟疾等）的应对具有重要意义。mRNA技术的优势在于，它非常适合将不同的抗原组合成一种疫苗。目前，已有研究将流感和新冠、RSV和新冠的多价疫苗结合起来，甚至有可能将三种疫苗合而为一。

尽管已有数十年的研究，但在许多方面，我们仍处于理解mRNA在医疗用途中潜力的早期阶段。在新冠之后，评估mRNA对其他疾病的影响仍处于起步阶段。新一代新冠疫苗的开发是一个很好的起点，同时将技术扩展到流感、RSV和其他呼吸道疾病。但mRNA对人类健康影响的真正指标将是其在其他主要治疗领域的成功。大多数开发mRNA技术的公司也在关注肿瘤学领域，CureVac最初成立时的重点就是肿瘤学。开发癌症疫苗的概念并不新，但开发有效产品一直难以实现。

在肿瘤学中，就像预防性传染病疫苗一样，癌症疫苗教会免疫系统识别并杀死癌细胞。由于癌细胞与正常健康细胞非常相似，这一直非常困难，只能通过模仿癌细胞表面的特定蛋白来实现。

在过去的十年中，取得了重大技术进步，如新一代测序技术，可以从患者肿瘤样本中提取精确数据，包括识别导致肿瘤特异性抗原的点突变，这些抗原只能或主要在肿瘤细胞中找到，因此可以作为癌症疫苗候选物的靶点。通过能够对每个患者的整个外显子组（基因组中仅编码蛋白质的序列）进行测序，可以看到肿瘤中的基因组变化清单。这些信息为使用编码特定肿瘤抗原的mRNA技术作为癌症疫苗开发的基础提供了基础，有望实现以前技术未能实现的成功。

这种方法现在开始显示出潜力。今年4月，在美国癌症研究协会（AACR）年会上，默克和Moderna展示了使用他们的mRNA癌症疫苗加上Keytruda治疗早期黑色素瘤的令人鼓舞的临床数据，其他癌症环境中的进一步数据备受期待。虽然基于全外显子组测序信息的mRNA癌症疫苗的开发正朝着III期临床试验推进，但技术已经进展到下一个阶段。全基因组测序与短距离和长距离RNA测序相结合，有可能为更广泛的癌症抗原发现提供创新方法，使检测特定肿瘤中基因组变化的全部清单成为可能，为癌症疫苗提供基础。

一般来说，疫苗的成功开发是一项巨大成就，但只是开始。它还需要到达患者手中。尽管取得了许多进展，但新疫苗在全球范围内的分发仍然是一个挑战。传统疫苗生产涉及多个步骤，从药物物质的制造到灌装和包装，以及将产品运送到需求点所需的物流。

在新冠疫情期间，还需要将疫苗保持在比常规冷链更低的温度下，这增加了额外的挑战。然而，这个问题现在已经部分得到解决，使疫苗更容易分发到世界各地。

mRNA在疫苗开发中的强大和灵活性可能会彻底改变现状。现在已经有制造基础设施可以快速大规模生产新的mRNA疫苗，这可能会导致每剂疫苗的价格降低，并使公司能够更经济有效地向低收入国家供应疫苗。

我们的同事BioNTech在非洲采取了更直接的方法，通过引入集装箱解决方案来提高制造能力和供应。首批集装箱现已在卢旺达就位。

在CureVac，我们正在开拓一个移动、集成和自动化的平台，一个用于小规模生产mRNA疫苗和治疗药物的“打印机”，符合良好生产规范（GMP）标准。该打印机涵盖了快速和标准化制造的所有步骤，旨在促进mRNA技术的广泛使用，并有望加速创新产品概念从科学到临床的过渡，涉及不同的治疗领域，如新mRNA疫苗在大流行情况下的生产、临床研究的mRNA产品生产以及肿瘤学中个性化mRNA治疗。该打印机对RNA具有通用性，意味着用户可以生产任何RNA序列，而不仅仅是CureVac的序列。

针对当前制造挑战的新产品开发取决于mRNA链的有效设计。例如，编码序列两侧的5′和3′非翻译区（UTR）元素对mRNA的稳定性和翻译有深远影响，这两者对疫苗的有效性至关重要。这些调控序列还影响治疗性mRNA的半衰期和表达。技术创新正在推动新一代mRNA疫苗的开发，不仅解决当前挑战，还为未来研究的多个方向奠定基础。

mRNA的潜力巨大，已经改变了行业政策。三家在mRNA开发和制造方面具有专业知识的主要公司正在塑造监管环境，并为该领域制定新标准，以促进持续创新。但创新不仅限于少数几家已经开发或正在开发新冠疫苗的高知名度公司。合作和协作在技术开发中一直发挥着关键作用，初创企业和学术界通常提供创新，而大型生物技术/制药公司则提供资金、基础设施和专业知识，用于开发和商业化。合作是新冠mRNA疫苗成功的关键，未来在mRNA疫苗和治疗药物的开发中也将至关重要，因为mRNA疫苗和治疗药物的开发并不容易。

总之，我们才刚刚开始意识到mRNA疫苗的潜力。在接下来的几年里，我们可能会看到克服现有局限性的技术进步——多价疫苗可以通过一剂注射用于传染病，癌症疫苗和其他主要疾病的治疗应用取得更多成功，如心脏病、代谢性疾病和神经系统疾病。

除了疫苗，mRNA平台可能是医学的下一次变革，解决全球许多患者的未满足需求。