mRNA疫苗：未来可期

1978年，在信使核糖核酸（mRNA）被发现近20年后，人们首次提出了利用mRNA制成疫苗的概念。mRNA就像它的名字一样，是一种帮助解读脱氧核糖核酸（DNA）遗传信息以合成蛋白质的信使，而蛋白质合成是细胞的关键功能。

此前，利用mRNA开发疫苗的尝试均以失败告终，因为mRNA带有负电荷，无法轻易穿过细胞膜。为了解决这一问题，科学家们使用了脂质体——一种脂肪囊泡，它可以包裹并保护mRNA进入细胞，这一技术如今已成为药物递送系统的前沿技术。

从那以后，将mRNA递送到细胞内的研究得到了广泛开展，以用于开发针对传染病的疫苗，但直到2020年新冠疫情爆发，mRNA疫苗才在全球范围内得到商业化应用。

其中，Moderna公司凭借其Spikevax疫苗成为主要参与者之一。2021年，Spikevax疫苗在获得英国药品和保健品监管机构（MHRA）的批准后，开始在市场上大力推广。

Spikevax疫苗的原理相对简单。该疫苗包含elasomeran，这是一种带有制造刺突蛋白指令的mRNA。这些刺突蛋白位于冠状病毒细胞表面，介导其进入人体细胞。当mRNA被注射到血液中时，它会被识别为外来物质，从而激活免疫系统。随后，人体产生抗体并激活T细胞攻击该蛋白，不久后，疫苗中的mRNA分子会被分解并从体内清除。

一项大规模临床试验证明了Spikevax疫苗的有效性。基于两剂接种方案，在30,000人中，接种Spikevax疫苗的人群中，有超过94%的COVID-19有症状病例数量减少，相比之下，接种安慰剂的人群中这一比例较高。

截至2023年3月，美国已有超过2.5亿人接种了该疫苗。该疫苗对Omicron变种COVID的有效性也得到了测量，并于2022年获得了英国政府的监管批准。

与此同时，全球生物制药公司辉瑞与德国生物技术公司BioNTech的合作在COVID疫苗领域占据主导地位。仅在美国，其疫苗就已接种超过4亿剂。与Spikevax一样，合作的BNT162b2——以Comirnaty的名称销售——是一种两剂疫苗，采用类似的机制，即宿主细胞被指示制造刺突蛋白的副本，以诱导产生抗体的免疫反应。

2020年，Comirnaty成为首个获得美国食品药品监督管理局（FDA）紧急使用授权（EUA）的COVID-19疫苗。其3期临床试验表明，Comirnaty对COVID-19的防护效果达到了95%，超过了最初的预期。

随着病毒防护效果随时间减弱，加强针被设计用来使免疫系统恢复到强健水平。然而，在加强针接种前的六个月，辉瑞-BioNtech和Moderna疫苗都取得了令人鼓舞的结果，通过监测抗体水平——这是衡量疫苗有效性的重要指标。而且，由于mRNA疫苗的抗体保护作用逐渐减弱，其防护效果持续时间更长。

此外，与传统疫苗相比，mRNA疫苗的生产速度要快得多。CSL疫苗创新部门副总裁Ethan Settembre表示，mRNA疫苗不包含蛋白质形式的抗原，而其他疫苗通常含有蛋白质抗原。

“与其他疫苗不同，保护性抗原是在工厂中制造的，然后将蛋白质给予疫苗，而使用RNA时，人体充当‘抗原工厂’，根据RNA编码制造保护性抗原。传统的RNA疫苗，如当前的COVID-19疫苗，其RNA进入细胞后，会制造出感兴趣的蛋白质，”Settembre说。

总部位于澳大利亚墨尔本的全球生物技术公司CSL正在推进基于mRNA的技术。该公司已与美国生物制药公司Arcturus Therapeutics达成合作伙伴关系，开发并许可其下一代sa-mRNA平台——一种低剂量技术，用于COVID-19、流感和其他呼吸道病毒。

Settembre说：“下一代mRNA技术有可能使用更低的剂量，因此比传统mRNA技术更易被接受。此外，由于每种疫苗株所需的剂量较低，因此在单一疫苗中包含多种疫苗株可能更容易，而使用传统mRNA技术时，由于耐受性挑战，可能限制了单一疫苗中可以包含的疫苗株数量。”

Settembre解释说，由于mRNA利用人体细胞制造特定的、具有保护性的抗原，这些抗原与病原体非常相似，因此免疫系统将在未来受到保护，免受病毒侵害。

除了应对呼吸道病毒外，mRNA疫苗还在抗击寨卡病毒方面处于先锋地位，寨卡病毒是一种新兴的全球健康威胁。寨卡病毒是一种蚊媒病毒，可影响神经系统并导致出生缺陷。目前，已有89个国家和地区报告了寨卡病毒感染病例。Moderna的MRNA-1893在2019年获得了美国食品药品监督管理局（FDA）的快速通道指定，用于寨卡病毒。

根据临床试验，MRNA-1893引发了强烈的病毒特异性反应，这种反应持续了一年多。

虽然mRNA疫苗已用于预防传染病，但mRNA癌症疫苗的前景广阔。1990年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了首个癌症疫苗，用于治疗膀胱癌，mRNA疫苗在免疫疗法方面显示出潜力。

其他例子包括BioNtech的FixVac和个体化mRNA癌症疫苗（iNeST）平台，这些平台针对实体瘤。

前者由包裹在脂质中的mRNA编码的非突变肿瘤抗原组合而成，旨在激活免疫细胞。该平台使用优化的尿苷mRNA（uRNA）来增强其免疫刺激效果，针对黑色素瘤（皮肤癌）的肿瘤进行治疗。而iNEST平台则包含编码患者特异性蛋白的mRNA，以诱导强烈的免疫反应。

针对mRNA癌症疫苗的多项临床试验正在进行中，德国生物技术公司CureVac正在研究其在不同适应症中的潜力，该公司已开发出一系列广泛的预防性疫苗管线，用于传染病。

然而，mRNA技术并非没有挑战。目前，与更传统的基于蛋白质的疫苗相比，mRNA疫苗在非冷冻储存条件下的稳定性较差。Settembre表示，CSL的COVID疫苗就是这种情况。

“这意味着，与COVID-19 mRNA疫苗一样，需要建立额外的冷链，以确保疫苗在储存后仍然具有适当的效力。世界各地的研究小组都在致力于开发能够在冷藏温度下长期稳定的mRNA技术，以使其能够在所有国家更广泛地使用，”他说。

尽管如此，由于其变革性的治疗潜力超过了对储存的担忧，这一新应用对于应对未来的大流行病可能至关重要。

“一旦完全开发，mRNA疫苗平台应该具有高度的通用性，能够使用相同的平台生成多种疫苗。在大规模生产时，这应该能够快速应对新病原体（如大流行病）或生成大量针对多个目标的疫苗，”Settembre说。

“mRNA技术前景光明……虽然疫苗是mRNA技术的一个总体目标，但其他领域，如蛋白质替代疗法、癌症疗法等，也可能成为研究的对象。”