心血管（CV）并发症是糖尿病患者致死致残的主要原因，降低CV风险始终是糖尿病综合管理的核心策略。但2型糖尿病（T2DM）领域强化降糖的大型临床研究，如UKPDS研究、ACCORD研究、VADT研究及ADVANCE研究，在预设的研究期间（3～5年）均未能显示强化降糖较常规降糖的CV获益1。
自罗格列酮的降糖治疗显著增加糖尿病患者心力衰竭住院和死亡风险后，美国食品药品管理局（FDA）要求，新型降糖药都必须提供不增加CV风险的证据1。近年来，新型降糖药相关研究结果陆续公布，它们的CV安全性均得到证实，但绝大多数也没有显示出明确的CV获益。
新型降糖药钠-葡萄糖协同转运蛋白-2（SGLT-2）抑制剂可选择性抑制肾脏葡萄糖的重吸收，增加尿糖排泄，从而降低血糖水平2。临床研究表明，无论单药还是联合治疗，恩格列净均能有效降低糖化血红蛋白（HbA1c）3-5。
SGLT-2抑制剂恩格列净的CV结局研究——EMPA-REG OUTCOME研究是首个证实降糖药物具有明确CV获益的严格随机对照试验，本文将首先回顾一下这个里程碑式研究的主要结果，并探究其为T2DM治疗带来的重要改变。
EMPA-REG OUTCOME研究6是一项多国家、多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，共纳入7020例确诊合并CVD的T2DM患者，评估了在标准治疗基础上加用恩格列净（10mg或25mg qd）或安慰剂治疗的效应。研究的主要复合终点为CV死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中，中位随访时间为3.1年。纳入患者的基线情况如图1所示。
图1 EMPA-REG OUTCOME 研究设计
结果一：恩格列净显著改善合并CV疾病T2DM患者的复合CV结局6
研究结果显示，与安慰剂组相比，恩格列净组中主要复合CV终点事件的发生率降低14%（HR: 0.86; 95%CI: 0.74-0.99; p<0.001），其中CV死亡率降低达38%（HR: 0.62; 95%CI: 0.49-0.77; p<0.001），全因死亡率降低达32%（HR: 0.68; 95%CI: 0.57-0.82; p<0.001）（结果分别见图2A，B，C）。而且亚组分析显示，这种获益不因年龄、性别、种族、HbA1c 水平及肾功能水平不同而有差异。
另外值得关注的是，恩格列净可使心衰住院风险下降35%（HR: 0.65; 95%CI: 0.50-0.85; p=0.002），并在试验开始初期就体现出优势（结果见图2D）。而且，无论基线时患者是否合并心衰，这种获益均存在。
图2 CV结局和全因死亡风险
恩格列净的长期肾脏效应为预设的次要研究终点。研究显示，与安慰剂组相比，恩格列净可显著降低新发肾病或肾病恶化风险39%（HR: 0.61; 95% CI: 0.53-0.70; p<0.001），降低肌酐翻倍风险44%（HR: 0.56; 95% CI: 0.39-0.79; p<0.001），降低起始肾脏替代治疗风险55%（HR: 0.45; 95% CI: 0.21-0.97; p=0.04），降低进展为大量白蛋白尿的风险38%（HR: 0.62; 95%CI: 0.54-0.72; p<0.001）（结果如图3）。
根据事后亚组分析结果，无论基线时患者是否存在肾功能受损或尿白蛋白水平升高，接受恩格列净治疗后的肾脏结局风险下降情况一致。基线时无论患者是否存在肾功能损害，接受恩格列净治疗后发生的严重不良事件（AE）和导致治疗中止的AE与安慰剂治疗均相当。基于该结果，恩格列净成为唯一具有延缓已确诊CV疾病的成人T2DM患者肾病进展随机对照研究证据的口服降糖药。
图3 肾脏结局
另外，EMPA-REG OUTCOME研究还进一步证实了恩格列净在减轻体重、降低血压、降低尿酸等方面的获益。在不良事件方面，与安慰剂组相比，恩格列净组急性肾衰竭（ARF）和急性肾损伤（AKI）发生率较低（ARF: 6.6% vs 5.2%，p<0.01; AKI: 1.6% vs 1.0%, p<0.05）。除泌尿生殖器感染发生率较高外，其他不良事件与安慰剂组无明显差异6。
结果四：恩格列净在亚洲人群中的CV获益与总体人群一致
在EMPA-REG OUTCOME研究的7020例患者中有21.6%为亚洲人群。对该人群进行亚组分析8显示，亚洲人群的CV及死亡风险降低结果与总体结果一致。另外东亚人群的CV及死亡风险降低结果与总体结果同样一致。此项研究结果为恩格列净应用于中国T2DM合并CVD患者的治疗提供了临床指导。
恩格列净可改善多种CV风险因素，如降低血糖、减轻体重、降低血压、减少尿蛋白排泄等，这可能是其降低CV死亡风险的重要原因。但在EMPA-REG研究中，这些都不足以完全解释恩格列净如此早的CV获益。能量代谢方式的改变使得酮体得到有效利用、心衰患者电解质失常的逆转、血细胞比容增加及心肌纤维化减弱、血尿酸水平降低等也可能是恩格列净产生如此巨大的CV获益的可能机制9。
EMPA-REG OUTCOME研究带来的深远影响
恩格列净成为首个经大型循证医学证据证实明确CV获益的降糖药物
过去多年来，先后公布的多项研究均未能证实降糖药物的CV获益，EMPA-REG OUTCOME研究的发表使得恩格列净成为首个在以CV结局为主要终点的临床试验中显示可降低CV死亡风险的T2DM药物，被领域内专家认为具有划时代的意义。
恩格列净成为首个获FDA和EMA批准降低CV死亡适应证的降糖药
2016年12月FDA正式批准了恩格列净新的适应症：应用在合并CV疾病的T2DM患者中降低CV死亡。此后，欧洲药物管理局（EMA）也于2017年1月批准了恩格列净在说明书中注明具有控制血糖与降低CV死亡风险的双重效用。
Ø 国外指南的更新：
Ø 国内指南的更新：
近日， SGLT-2抑制剂恩格列净（商品名：欧唐静®）获得中国国家食品药品监督管理局的批准，成为首个在中国上市的经严格大型随机对照研究证实具有明确CV获益的口服降糖药。无疑，这种具有明确CV获益的降糖药将为大量中国T2DM患者（尤其是合并CV疾病的患者）提供更好的CV保护，改善患者的长期预后。
说明：恩格列净（在中国的商品名为欧唐静®）在中国获批的适应证为可单药、联合二甲双胍或联合二甲双胍和磺脲类药物，用于改善2型糖尿病患者的血糖控制。不建议用于1型糖尿病患者或用于治疗糖尿病酮症酸中毒15。本文涉及的适应证外的治疗作用尚不构成处方建议。
1. 洪天配, 母义明, 纪立农,等. 2型糖尿病合并动脉粥样硬化性心血管疾病患者降糖药物应用专家共识[J]. 中国介入心脏病学杂志, 2017, 25(7):481-492.
2. Nauck M A. Drug Design Development & Therapy, 2014, 2014(default):1335.
3. Roden M, Weng J, Eilbracht J, et al. Empagliflozin monotherapy with sitagliptin as an active comparator in patients with type 2 diabetes: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial[J]. Lancet Diabetes & Endocrinology, 2013, 1(3):208-219.
4.Häring HU， Merker L， Seewaldt-Becker E，et al. Empagliflozin as add-on to metformin plus sulfonylurea in patients with type 2 diabetes： a 24-week，randomized， double-blind，placebo-controlled trial. diabetes Care. 2013 Nov；36(11)：3396-404.
5. Häring HU, Merker L, Seewaldt-Becker E, et al. Empagliflozin as add-on to metformin in patients with type 2 diabetes: a 24-week, randomized ,double-blind, placebo-controlled trial. Diabetes Care. 2014 Jun;37(6):1650-9.
6. Rosenstein R, Hough A. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes.[J]. New England Journal of Medicine, 2015, 373(22):2117-28.
7. Wanner C, Inzucchi S E, Lachin J M, et al. Empagliflozin and Progression of Kidney Disease in Type 2 Diabetes.[J]. New England Journal of Medicine, 2016, 375(4):323.
8. Kaku K, Lee J, Mattheus M, et al. Empagliflozin and Cardiovascular Outcomes in Asian Patients With Type 2 Diabetes and Established Cardiovascular Disease - Results From EMPA-REG OUTCOME(®)[J]. Circulation Journal Official Journal of the Japanese Circulation Society, 2016.
9. 李小英, 冯波, 郭晓蕙,等. 浅谈钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂的心脏保护作用[J]. 中华糖尿病杂志, 2017, 9(9):598-600.
10. Piepoli M F, Hoes A W, Agewall S, et al. 2016 European Guidelines on cardiovascular disease prevention in, clinical practiceThe Sixth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other, Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Pr[J]. European Journal of Preventive Cardiology, 2016, 252(11):207-274.
11. Ponikowski P, Voors A A, Anker S D, et al. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failureThe Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC)Developed with the special contribution of th[J]. European Journal of Heart Failure, 2016, 18(8):2129.
12. Garber AJ, Abrahamson MJ, Barzilay JI, et al. CONSENSUS STATEMENT BY THE AMERICAN ASSOCIATION OF CLINICAL ENDOCRINOLOGISTS AND AMERICAN COLLEGE OF ENDOCRINOLOGY ON THE COMPREHENSIVE TYPE 2 DIABETES MANAGEMENT ALGORITHM--2016 EXECUTIVE SUMMARY[J]. Endocrine practice : official journal of the American College of Endocrinology and the American Association of Clinical Endocrinologists, 2016, 22(1):84.
13. Standards ofMedical Care in Diabetesd2018 [J]. Diabetes Care 2018;41(Suppl. 1):S1–S2.
14. 纪立农, 郭立新, 郭晓蕙,等. 钠-葡萄糖共转运蛋白2(SGLT-2)抑制剂临床合理应用中国专家建议[J]. 中国糖尿病杂志, 2016, 24(12):865-870.
15. 欧唐静®中国说明书.
