胃癌腹膜转移和肝转移的治疗仍是严峻挑战
胃癌是严重威胁健康的高发恶性肿瘤。根据 Globocan 2022[1]发布的数据，胃癌在全球范围内每年新增病例数约为 968,784例，死亡病例数约660,175例，发病率和死亡率均位居第五位；中国每年胃癌新发病例约 358,672例，约占全球新发病例的37%；死亡病例约 260,372例，约占全球死亡病例的 39.4% ，发病和死亡人数均处于高位。
我国胃癌患者早期仅占20%左右，多数患者初诊时已为中晚期。腹膜是晚期胃癌最常见的转移部位之一。约有20%的患者在术前或术中诊断有腹膜转移，超过50%的T3、T4期患者根治术后发生腹膜转移[2,3]。腹膜转移可能会引起腹水、恶性肠梗阻等特有并发症，中位生存期仅3~6个月，5年生存率低于2%。腹膜转移的诊断一直是临床难点，其在影像学上缺乏典型的“可测量病变”特征，具有较强隐匿性；腹腔探查有助于腹膜转移的精确诊断，但由于是有创操作，临床应用受限。腹膜转移的治疗在20世纪90年代之前仅为姑息性对症治疗，系统化疗疗效极差；直到20世纪末期才开始形成相对规范的诊断治疗体系。目前，全身治疗、肿瘤细胞减灭术、腹腔热灌注化疗是有效的治疗技术。尽管如此，仍有很多患者因就诊时肿瘤负荷过重无法手术或成功转化，很快出现局部复发和远处转移，导致预后不佳。
肝脏是胃癌常见的转移部位。胃癌肝转移的发生率为9.9%~18.7%。胃癌肝转移可根据转移病灶和原发灶是否可切除或潜在可切除而采用系统治疗、手术、介入或消融等局部治疗，已形成了较固定的治疗策略。近10年来，胃癌的系统治疗如靶向治疗、免疫治疗方面均取得了较快的进展，但伴有肝转移的病人总体中位生存时间仍仅有1年左右，5年生存率＜20%[4]，如何有效延长此类患者的生存仍具有挑战性。
针对RATIONALE-305 研究合并/未合并腹膜转移或肝转移患者生存的事后分析[5]
RATIONALE-305 研究是一项全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验（NCT03777657），旨在评估替雷利珠单抗联合化疗对比安慰剂联合化疗一线治疗不可切除的局部晚期、复发或转移性胃/胃食管结合部腺癌患者的疗效和安全性。该研究纳入997例未接受过系统治疗的晚期胃癌患者，随机分配至替雷利珠单抗联合化疗组（n=501）和安慰剂联合化疗组（n=496）。腹膜转移是一个分层因素。结果提示替雷利珠单抗联合化疗较安慰剂联合化疗显著改善晚期胃癌一线治疗的中位总生存期[OS；15.0个月 vs 12.9个月；风险比（HR），0.80（0.70~0.92）]和PD-L1阳性患者的中位OS（16.4个月 vs 12.8个月；HR，0.71（0.58~0.86）]。
在此，我们评估了RATIONALE-305研究中替雷利珠单抗（TIS）联合化疗对比安慰剂（PBO）联合化疗在合并/未合并腹膜或肝转移的患者中的疗效。
这项事后分析中，采用回归分析探索腹膜转移或肝转移与OS之间的相关性；并分别在腹膜转移亚组和肝转移亚组中评估了替雷利珠单抗组与安慰剂组的疗效。采用Kaplan-Meier方法评估中位OS，采用Cox比例风险模型评估OS的HR。
1. 基线：RATIONALE-305研究纳入的997例随机分配的患者（替雷利珠单抗组，n=501；安慰剂组，n=496）中，434例（43.5%）基线时存在腹膜转移（替雷利珠单抗组220例；安慰剂组214例），378例（37.9%）存在肝转移（替雷利珠单抗组190例；安慰剂组188例）。在合并/不合并腹膜转移或肝转移的亚组患者中，替雷利珠单抗组与安慰剂组患者的基线特征均衡，包括PD-L1表达水平。
2. 回归分析结果：回归分析显示，腹膜转移[HR，1.54（95% CI 1.34~1.77）]或肝转移[HR，1.18（95% CI 1.02~1.36）]与较短的OS显著相关。
3.中位OS：数据分析截至2024年2月28日。无论是否合并腹膜转移或肝转移，替雷利珠单抗联合化疗相比于安慰剂联合化疗均可改善中位OS。
合并腹膜转移人群
在合并腹膜转移的患者中，替雷利珠单抗组的OS较安慰剂组更长[中位OS：12.3个月 vs 11.8个月；HR，0.78（95% CI 0.64~0.96）]。
未合并腹膜转移人群
在未合并腹膜转移的患者中，替雷利珠单抗组的OS较安慰剂组更长[中位OS：17.3个月 vs 14.0个月；HR，0.79（95% CI 0.65~0.95）]。
合并肝转移人群
在合并肝转移的患者中，替雷利珠单抗组的OS仍然比安慰剂组更长[中位OS：13.9个月 vs 12.9个月；HR，0.77（95% CI 0.62~0.96）]。
未合并肝转移人群
在未合并肝转移的患者中，替雷利珠单抗组的OS比安慰剂组更长[中位OS：16.0个月 vs 12.9个月；HR，0.80（95% CI 0.67~0.95）]。
这项事后分析表明，合并腹膜转移或肝转移是胃/胃食管结合部腺癌患者的不良预后因素。在合并/未合并腹膜转移或肝转移的患者中，替雷利珠单抗联合化疗相较于安慰剂联合化疗的OS均得到改善。全球关键性研究RATIONALE-305显示，无论是否存在腹膜转移或肝转移，替雷利珠单抗联合化疗作为胃癌/胃食管结合部腺癌的一线治疗均能带来生存获益。
中山大学肿瘤医院内科主任医师，博士生导师
教育部青年长江学者
广东省自然科学杰出青年基金获得者
美国约翰霍普金斯大学博士后
ESMO Merit Award获得者
美中抗癌协会 & 亚州癌症研究基金获得者
中国抗癌协会“胃癌未来科学家奖”一等奖
人民好医生（胃癌领域）金山茶花.杰出贡献奖
入选2024全球前2%顶尖科学家“年度科学影响力排行榜”
主持科技重大专项子课题、国自然面上等国家级和省部级基金11项
荣获国家科技进步二等奖和省部级科技进步一等奖等奖项4项
CSCO胃癌专家委员会委员、CSCO胃癌指南撰写成员
在BMJ、JAMA Oncol、Signal Transduct Target Ther等杂志发表第一/通讯作者SCI论文80余篇，H-index 47
此项事后分析证实了替雷利珠单抗联合化疗在合并腹膜转移或肝转移的胃癌患者中的有效性，该方案为这些预后不良的患者带来了明显的生存获益。在全球范围内，多项免疫治疗用于胃癌一线治疗的Ⅲ期研究如CheckMate 649、KEYNOTE-859、Orient-16等均报道阳性结果[6-13]，但鲜有研究专注于探索转移部位尤其是腹膜转移患者的生存获益情况。在众多Ⅲ期研究中，仅有ATTRACTION-4研究报告了腹膜转移亚组的HR值为1.2（95% CI 0.94~1.53），意味着这类患者可能无法从纳武利尤单抗联合化疗中获益。
RATIONALE-305研究将腹膜转移作为预设分层因素，44%的入组患者合并腹膜转移，在众多研究中处于较高水平。事后分析显示，在两组基线均衡的前提下，替雷利珠单抗联合化疗对比安慰剂联合化疗可延长腹膜转移患者的中位OS，且HR达到0.78（95% CI 0.64~0.96）, 为此类患者的治疗提供了新的选择。替雷利珠单抗也成为目前唯一被证实能为此类患者带来生存获益的免疫检查点抑制剂。
对于胃癌肝转移的患者，各项Ⅲ期研究报道此类患者的比例均为40%左右；OS的HR值在0.5~0.83。RATIONALE-305研究显示，替雷利珠单抗联合化疗组的中位OS较对照组提升了1个月，HR，0.77（95% CI 0.62~0.96），与各项研究肝转移亚组的结果一致。
替雷利珠单抗已于2024年4月30日获中国NMPA批准用于胃癌一线全人群适应症。这一适应症已在2025年1月1日被纳入新版医保目录，极大地增加了药物可及性，降低了患者的经济负担。
依据RATIONALE-305 研究，美国FDA和欧盟EMA在2024年先后批准替雷利珠单抗联合化疗用于晚期胃癌患者的一线治疗适应症，替雷利珠单抗成为首个在海外获批胃癌适应症的国产PD-1单抗。除欧美外，替雷利珠单抗已在英国、韩国、澳大利亚、瑞士、巴西、以色列、泰国、新加坡等全球40多个国家/地区上市，获批适应症包含胃癌一线治疗、非小细胞肺癌二线和一线治疗、食管鳞癌二线及一线治疗等。替雷利珠单抗也因此成为中国原研药物成功出海的范例。
无论中国还是海外，我们希望替雷利珠单抗能够为胃癌患者带来新的治疗选择，为腹膜转移和肝转移患者带来更长的生存期。免疫治疗在胃癌治疗中的探索仍在继续，随着众多新靶点药物的研发及上市，精准治疗的理念正在深入临床。新型靶向药物和免疫治疗如何有效联合可能是未来探索的方向。
[1] Data source: Globocan 2022
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