作者：米朵
10月18日，FDA加速批准安斯泰来的Claudin18.2抗体Zolbetuximab上市，用于联合化疗一线治疗局部晚期不可手术或转移性、HER2阴性、Claudin18.2阳性的胃癌患者，商品名为Vyloy。
紧随其后，恒瑞医药在Clinicaltrials.gov网站上注册了Claudin18.2 ADC新药SHR-A1904二线治疗复发性或转移性胃癌的Ⅲ期临床试验。
FDA的获批、恒瑞挺进Ⅲ期的消息给本就热闹的Claudin18.2 又加了一把火。
作为诸多候选药物中进展最快的Claudin18.2药物，Zolbetuximab一直备受关注，虽然Zolbetuximab如愿获得FDA入场券，但是对于安斯泰来来说，着实不易。
Zolbetuximab最早是安斯泰来子公司Ganymed开发的一款Claudin18.2单抗，临床前研究表明，Zolbetuximab通过激活两种不同的免疫系统途径（抗体依赖性细胞毒性和补体依赖性细胞毒性）诱导癌细胞死亡。
2022年11月和12月，安斯泰来接连公布Zolbetuximab的两项关键性III期临床SPOTLIGHT和GLOW的实验数据，结果显示其与标准化疗联合使用，可以延长CLDN18.2晚期胃癌或胃食管交界癌患者的生存期，临床数据振奋人心。
2023年7月，FDA授予了Zolbetuximab用于一线治疗不可切除、局部晚期或转移性、HER2阴性、胃或胃食管交界处 (GEJ) 患者的优先审批资格，却在2024年1月因CMC（化学、生产、质量控制等）问题给安斯泰来下发了拒绝批准Zolbetuximab（IMAB362）上市申请的完整回复函。
FDA的初次拒绝，安斯泰来有些措手不及，好在FDA的拒绝并非因为Zolbetuximab的数据在安全性、有效性等问题，安斯泰来快速将目光先转回日本本土市场，今年3月，Zolbetuximab被日本厚生劳动省（MHLW） 批准用于CLDN18.2阳性、不可切除、晚期或复发性胃癌患者的治疗。
MHLW的批准，使得Zolbetuximab 成为全球首个获批的Claudin18.2靶向疗法的药物，也正式宣告Claudin18.2靶点完成从0到1的突破，彻底打消了市场关于该靶点可成药性的疑虑。
本次FDA的批准不仅对于安斯泰来是一场迟到的胜利，对于Claudin18.2靶点亦是如此，作为全球最高药物监管机构，FDA的批准相当于拿到了药品全球通行证。相信安斯泰来的目标不止美国市场，毕竟胃癌等消化道癌症在美国的市场规模并不算大，安斯泰来更多希望凭借FDA的入场券，将Zolbetuximab 推向全球市场。
据弗若斯特沙利文报告，2025年全球胃癌药物市场规模预计达303亿美元，2030年将达460亿美元，市场需求庞大。由于胃癌患者早期缺乏典型的症状，难以自查，一旦确诊，超过70%的胃癌患者就诊时已为晚期，失去了手术的机会，而且胃癌整体预后较差，5年生存率仅为10%～30%，治疗形势严峻。
另外，按照Research Nester的预测，2024—2036年期间，全球胰腺癌市场预计将以大约18%的年复合增长率（CAGR）增长，行业收入将从2023年的大约60亿美元增至2036年底的360亿美元。
Claudin18.2在胃癌、胰腺癌等实体肿瘤中具有高度的选择性及稳定的表达，数据显示，其中胃癌中表达率为 80%～90%，胰腺癌表达率大于60%。
瞄准胃癌、胰腺癌这两个大癌种，Claudin18.2的药物市场空间巨大，获得FDA的批准，下一步Zolbetuximab将走向全球，据悉，安斯泰来已在欧盟和中国境内提交了Zolbetuximab的上市申请。
在Claudin18.2赛道，安斯泰来虽是先行者但并非独行者，它的身后不仅有阿斯利康、默沙东、Moderna等跨国医药巨头，还有许多中国本土企业在疯狂追赶。
我国是消化道癌症（胰腺癌、胃癌等）的高发国家，Claudin18.2在消化道癌症治疗上的巨大潜力，使得国内药企积极投身Claudin18.2靶向药物的研发，目前管线数量和技术路线在全球范围内均处于前沿地位，且不缺乏优质管线。
国内企业在Claudin18.2靶点的管线覆盖大部分主流技术路线包含：单克隆抗体、抗体偶联药物（ADC)、嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）和双特异性抗体，其中单抗以及ADC路线布局最多。
根据长江证券的数据统计，截至目前国内有近30款Claudin18.2药物进入临床Ⅰ/Ⅱ期及以上阶段，其中除了恒瑞的ADC技术路线的药物SHR-A1904刚启动临床试验Ⅲ期，国内还有6款产品进入Ⅲ期阶段，包括创胜集团、奥赛康、明济生物的单抗，康诺亚、乐普生物、信达生物的ADC。
全球进入临床Ⅰ/Ⅱ期及以上的Claudin18.2药物研发情况，图源：长江证券
目前国内暂时没有Claudin18.2药物上市，虽然安斯泰来已经于2023年8月在国内提交了Zolbetuximab的上市申请，但目前Zolbetuximab何时在国内获批还不得而知，另外，尽管Zolbetuximab在国内的研发进度领先本土企业，但zolbetuximab存在一定的局限性。
首先，在Claudin18.2单抗的研发上，一款出色的Claudin18.2单抗需要具备高效结合肿瘤细胞和招募效应细胞的能力。据悉， Zolbetuximab抗肿瘤活性表现一般，OS获益不足3个月，PFS获益不足2 个月。以及Ⅲ期研究中入组人群局限在 Claudin18.2高表达人群，能够带来获益的患者群体有限。
而国内进入临床Ⅲ期阶段的3款Claudin18.2单抗的试验数据并不逊色，其中，创胜集团的TST001在联合化疗 CAPOX（二联疗法）展现出不错疗效，客观缓解率（ORR）为 54.8%，预估中位无进展生存期（mPFS）为 14个月，是二联疗法目前 PFS最佳，接近安斯泰来 GLOW组的 OS 数据；另外，联合纳武利尤单抗（PD-1）和化疗 CAPOX（三联疗法）在CLDN18.2中高表达和 PD-L1低表达患者群体具有明显的疗效。ASCO2024 年会以壁报形式公布I/a期 G队列研究数据显示，TST001 三联疗法的客观缓解率（ORR）为57%，疾病控制率（DCR）为 91.9%。
另外，奥赛康的ASKB589的短期应答高于安斯泰来的 Zolbetuximab（其GLOW组研究结果的 ORR为53.8%）以及创胜集团的TST001（其 lla 期二联组的 ORR 为 54.8%，三联组的 ORR为 57%)。
与zolbetuximab相比，目前国内进入临床Ⅲ期的Claudin18.2单抗的早期的临床有效性和安全性也表现出优于Zolbetuximab ，具备“Best-in-Class”的潜力。
其次，除了单抗路线，目前国内企业在Claudin18.2 ADC 路线的布局已经逐渐接近收获期，康诺亚、乐普生物、信达生物进入Ⅲ期阶段药物的临床数据也很惊艳。近两年，阿斯利康、默沙东等跨国巨头也纷纷出手从国内引进Claudin18.2潜力管线，引进管线多以ADC技术路线为主。
总之，Zolbetuximab如愿被FDA批准上市，对于安斯泰来本身及Claudin18.2靶点的研发都具有里程碑式意义。
但Claudin18.2赛道火热的背后，大幕也才刚刚拉开，期待下一个登场的Claudin18.2药物。
参考资料：
1、《聚焦 Claudin18.2：国产企业领航全球研发，蓝海市场方兴未艾》长江证券
2、《FDA批准首个CLDN18.2单抗！》药时代
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