探索丨经CAD校正的主动脉瓣狭窄特异性遗传风险因素

Clinic門诊新视野 · 公众号 · 医学 · 2024-11-18 19:16

正文

近期，一项发表于JAMA的大型全基因组关联研究（GWAS）发现：（1）主动脉瓣狭窄（AS）与冠心病（CAD）之间呈中度遗传相关性，遗传相关系数为0.15；（2）经CAD校正后，发现5个新型且独立相关的AS遗传风险位点，以及11个AS特异性遗传风险位点；（3）血清磷酸盐水平为AS特异性风险因素，其与CAD并未呈现显著相关性；（4）与CAD相比，血压、BMI指数和胆固醇代谢与AS之间呈现更弱的相关性。研究结果有望为未来AS治疗提供新的靶点。

研究背景

主动脉瓣狭窄（AS）与冠心病（CAD）经常并存。然而，目前尚不清楚哪些为AS特异性的遗传和心血管风险因素，哪些为AS与CAD的共同危险因素。本项研究旨在识别与AS特异性关联的遗传风险位点和心血管危险因素。

研究方法

本项经CAD校正的AS全基因组关联研究（GWAS），调取来自欧洲主动脉瓣狭窄遗传学联盟（EGAS）（2000-2020年）、英国生物库（2006-2010年）、爱沙尼亚生物库（1997-2019年）和芬兰数据库（1964-2019年）的参与者数据。EGAS参与者来自欧洲的7个地区。所有参与者均为欧洲血统，并均合并CAD。研究使用GWAS数据对心血管特征和组织转录组数据进行了随访分析，数据分析时间为2022年10月至2023年7月。主要测量指标为经CAD校正后与AS相关的心血管特征。

研究结果

本项GWAS研究调取了18,792例AS患者和434,249例对照组参与者数据。分析结果发现了17个AS遗传风险位点，包括5个新型且独立相关的AS风险位点（RNF114A, AFAP1, PDGFRA, ADAMTS7, HAO1）。在17个AS遗传风险位点中，其中11个为与CAD并不相关的AS特异性遗传风险位点（ALPL, PALMD, PRRX1, RNF144A, MECOM, AFAP1, PDGFRA, IL6, TPCN2, NLRP6, HAO1）。研究揭示了AS与CAD之间呈中度遗传相关性，遗传相关系数为0.15（SE 0.05；P=1.60×10−3）。孟德尔随机化分析还发现，血清磷酸盐水平为AS特异性风险因素，其与CAD并未呈现显著相关性（AS: OR 1.20, 95%CI 1.11-1.31, P=1.27×10−5；CAD: OR 0.97, 95%CI 0.94-1.00, P=0.04），此外与CAD相比，血压、BMI指数和胆固醇代谢呈现与AS更弱的相关性。通路和转录组富集分析揭示了与AS发展相关的生物过程。

研究结论

本项GWAS研究经CAD校正后，发现了单生物标志物及多基因水平上的AS特异性遗传风险因素，研究结果有望为未来AS治疗提供新的靶点。