主要观点总结
亨廷顿病是一种致命的遗传性神经退行性疾病，主要特征是症状的潜伏期和HTT基因中CAG重复序列的扩展。研究揭示了CAG扩展是亨廷顿病的关键机制之一，并在神经元生命周期中继续扩展，这一过程分为四个阶段。文章详细描述了亨廷顿病的各个阶段以及CAG扩展的影响，包括神经元的变化、基因表达的改变和神经元的丧失。此外，文章还探讨了治疗亨廷顿病的新前景，如控制CAG扩展、调节基因表达和基因修复技术等。尽管目前尚无治愈方法，但随着研究的深入，治疗前景正在变得更加光明。
关键观点总结
关键观点1: 亨廷顿病是一种遗传性神经退行性疾病，主要特征是症状的潜伏期和HTT基因中CAG重复序列的扩展。
疾病特点包括在神经元生命周期中CAG序列的扩展和神经元的逐渐死亡。
关键观点2: 研究揭示了CAG扩展是亨廷顿病的关键机制之一，分为四个阶段：无害但不稳定阶段、快速扩展阶段、基因表达紊乱阶段和去抑制危机阶段。
每个阶段都详细描述了神经元的变化和基因表达的影响。
关键观点3: 治疗亨廷顿病的新前景包括控制CAG扩展、调节基因表达和探索基因修复技术等。
这些新兴治疗策略为患者带来希望，随着研究的深入，治疗前景正在变得更加光明。
正文
亨廷顿病（Huntington's Disease，HD）是一种致命的遗传性神经退行性疾病，患者通常在成年后期经历缓慢的神经细胞丧失，最终导致运动功能障碍、认知衰退以及情感问题。然而，亨廷顿病的显著特点之一是症状的潜伏期，许多患者在早期往往没有任何明显的临床症状，这一延迟期可能长达几十年。直到症状出现时，大脑中的主要受损区域——尾状核（caudate nucleus）中的投射神经元（也称为中等棘神经元，SPNs）已经遭遇显著的损伤，导致运动和认知功能的丧失。研究人员一直致力于揭示亨廷顿病的根本机制，但至今仍有许多未解之谜。特别是，HD的致病基因——位于亨廷顿基因（HTT）中的CAG三核苷酸重复序列（CAG repeat），在不同个体中表现出不同的重复长度。研究表明，CAG重复数目较多的个体往往会更早表现出HD症状，但为什么这些扩展的重复序列会导致特定神经元的死亡，仍然是一个未解的难题。1月16日Cell的研究报道“Long somatic DNA-repeat expansion drives neurodegeneration in Huntington’s disease”，为我们提供了亨廷顿病的一种新理解。通过对患者大脑中单个神经元的CAG重复长度和基因表达的精确检测，研究人员发现，HTT基因的CAG重复序列不仅在遗传传递中呈现不稳定性，还会在神经元的生命周期中继续扩展，特别是在尾状核中的中等棘神经元中。这种“体细胞扩展”（somatic expansion）会随着时间的推移逐渐加剧，并且扩展的CAG重复长度超过150个时，开始对神经元的基因表达造成深远影响，最终导致神经元的死亡。这一发现揭示了HD病理的一个新阶段：CAG重复序列的扩展过程在整个神经元生命周期内持续进行，并且是导致亨廷顿病症状的关键机制之一。该研究的发现不仅解答了亨廷顿病发病机制中的一些关键问题，还为未来的治疗策略提供了新的方向。通过了解CAG扩展的具体过程及其对基因表达的影响，未来或许能够开发出有效的疗法，延缓甚至逆转这一致命疾病的进程。
亨廷顿病（Huntington's Disease，HD）是一种由遗传突变引发的神经退行性疾病，患者通常在成年后期（40至50岁之间）出现症状。最初的表现通常是运动协调障碍，具体为不自主的舞蹈样动作——即舞蹈症（chorea）。随着病情进展，患者的认知和情感功能也逐渐衰退，最终导致严重的身体和心理障碍，无法自理，直至死亡。亨廷顿病由HTT基因中的CAG三核苷酸重复扩展引起。正常情况下，这一序列的重复次数为10至35次，但在亨廷顿病患者中，CAG的重复次数超过36次，尤其是40次以上，重复的次数越多，症状出现的年龄通常越早。随着CAG重复的增加，亨廷顿病的表现变得更加严重和提前。遗憾的是，目前尚无治疗方法能够有效减缓或逆转这一病理过程，亨廷顿病仍然是致命的。亨廷顿病有一个显著特点——症状潜伏期。即便患者携带致病基因，他们可能在30至40岁之前完全没有表现出任何神经学症状，这一过程可能长达数十年。在这段时间内，患者的大脑正在经历微妙而渐进的变化，但这些变化通常在影像学检查中无法被早期发现，直到大脑中一些重要区域，特别是尾状核（caudate nucleus）开始出现明显的萎缩。根据研究，亨廷顿病的潜伏期通常持续较长时间，且不同个体的潜伏期长短不一。有研究表明，症状出现前的隐匿期大约为20到30年，而在症状出现时，尾状核的萎缩已经相当严重，许多神经元，尤其是中等棘神经元（SPNs）已遭受重大损伤。在潜伏期内，虽然CAG重复数目较高的患者比重复数目较少的患者更早出现症状，但这个过程通常是慢性的，缺乏显著的临床征兆。这段潜伏期正是亨廷顿病最具挑战性的一部分，医学界至今难以找到有效的早期预警标志。因此，尽早识别和理解这一病理过程，探索潜伏期内可能发生的微小变化，是未来治疗亨廷顿病的关键。亨廷顿病（HD）是由HTT基因中的CAG三核苷酸重复序列扩展引起的。正常情况下，HTT基因中的CAG重复通常位于35个以下，且不会引发疾病。CAG重复序列所编码的聚谷氨酰胺（polyglutamine，简称PolyQ）链会在蛋白质中形成异常的结构，逐渐引发细胞功能紊乱。随着CAG的扩展，HTT蛋白中的聚谷氨酰胺链也会增加，导致其在神经元内聚集形成毒性蛋白质沉积，干扰神经元的正常功能。这一异常扩展不仅会导致神经细胞的功能失调，还可能引发细胞死亡。CAG重复的长度与亨廷顿病的发病年龄和临床表现有着直接的关系。研究发现，CAG重复数目为36至40之间的个体通常在40岁左右开始出现症状，而当CAG重复数目达到40次以上时，症状的出现年龄会提前，且病程更为迅速。更长的CAG重复往往伴随更早的临床发病和更严重的神经退行性变化。CAG的扩展是一个逐步过程，通常从较短的CAG重复数目开始，随着时间的推移，重复数目会逐渐增加，直至达到一个临界点。在此临界点（即150个CAG以上）后，CAG的扩展对神经元的基因表达造成了显著影响，触发了细胞死亡的过程。值得注意的是，CAG重复数目并非唯一的决定因素，遗传背景、环境因素等也会在一定程度上影响疾病的进展。这一发现为亨廷顿病的病理研究提供了新的视角，也揭示了CAG重复长度作为疾病进展的重要生物标志物。单细胞分析HTT CAG重复长度和全基因组RNA表达的结果（Credit: Cell）
研究人员使用了两种测序文库，这些文库都来自于同一组带条形码的细胞核cDNA。第一种文库是常规的单核RNA测序（snRNA-seq）文库，第二种文库则专门用来分析HTT基因转录本中的CAG重复序列，并通过长读长测序（long-read sequencing）进行分析。通过在两个文库中使用相同的细胞条形码，研究人员可以将每个CAG重复序列与来自该细胞核的RNA表达谱相匹配，从而实现对CAG重复长度和基因表达的精准配对。来自不同HTT RNA转录本（具有不同分子标识符UMIs）的CAG重复长度检测结果的一致性。在同一个细胞核中，研究人员将两个不同转录本的CAG重复长度进行比较，选择较长的CAG重复值，并将其显示在y轴上。对于这类检测值，若两个值均来自较长的（HD致病）等位基因（标记为橙色），则可以评估检测的精度和误差率。部分展示了不同捐赠者和细胞类型的CAG重复长度分布。通过对多个捐赠者的细胞进行检测，研究人员绘制了CAG重复长度在不同细胞类型中的分布图。在这一部分，研究人员专门分析了中等棘神经元（SPNs）中的CAG重复长度分布，展示了每个捐赠者的长（HD致病）等位基因的CAG重复长度分布。结果表明，这些基因的CAG重复长度在SPNs中呈现出更加广泛的分布，这表明HD致病等位基因在SPNs中的扩展更为显著。值得注意的是，图D中的峰值对应了图C中长等位基因的分布。该部分展示了每个捐赠者SPNs中HD致病CAG重复的完整分布。图中蓝色阴影区域代表CAG重复长度分布的平滑密度估计，而黑色点则表示单个SPNs中的CAG重复长度值。在所有六个捐赠者中，CAG重复长度的分布呈现出类似“犰狳”的形状，即大多数SPNs中的DNA重复经历了适度扩展（最多到100个CAG），但少部分SPNs则经历了更大的扩展（超过500个CAG）。这一发现揭示了大多数SPNs的CAG扩展处于适度范围，而少数SPNs则出现了极度扩展，表明亨廷顿病患者的SPNs在CAG扩展过程中的异质性。研究揭示了CAG重复扩展的另一个重要特点——体细胞扩展（somatic expansion）。这一过程指的是CAG重复序列在个体的生命周期中不断扩展，特别是在神经元中，这种扩展表现得尤为明显。通过单细胞技术，研究人员能够追踪每个神经元中的CAG重复序列长度，并发现这些重复在神经元发育过程中不断增加。这一发现挑战了传统的亨廷顿病研究假设，揭示了CAG扩展是一个持续且动态的过程，而不仅仅是一个遗传传递的现象。在亨廷顿病患者的大脑中，特别是尾状核区域，研究表明几乎所有神经元的CAG重复序列都经历了显著的扩展。初步的CAG扩展通常发生缓慢，但随着神经元老化，CAG扩展的速度急剧加快。这个过程被分为几个阶段：从慢扩展的早期阶段，到快速扩展的中期，再到最终的基因表达紊乱和神经元死亡。亨廷顿病的另一明显特征是中等棘神经元（SPNs，也称为中型棘状神经元）的丧失。这些神经元位于大脑的尾状核（caudate nucleus）中，是大脑基底节的核心组成部分，负责调节运动和多种认知功能。尽管大脑中的其他神经元也会受到影响，但SPNs显得尤为脆弱，成为亨廷顿病的主要受害者。为何SPNs如此脆弱？一方面，SPNs在大脑中承担着复杂的任务，它们的网络功能需要维持极其精细的基因表达和神经传递。另一方面，SPNs对于HTT基因中CAG重复的扩展极为敏感，尤其是在基因重复数目达到一定阈值时。研究表明，CAG重复数目超过150次时，HTT蛋白开始积聚并引发细胞内的毒性反应，破坏神经元的功能。中等棘神经元的细胞结构和功能的复杂性可能使它们比其他类型的神经元更容易受到这些毒性蛋白质的伤害。另外，SPNs还具有较高的代谢需求和复杂的电生理特性，这使得它们在面对CAG扩展引发的毒性变化时，更容易出现失调。随着病情的进展，SPNs的功能逐步丧失，导致患者出现运动不协调、舞蹈症等症状。亨廷顿病的神经退行性进程并非一蹴而就，而是呈现出明显的阶段性变化。研究揭示了SPNs在不同阶段的基因表达变化，尤其是随着CAG扩展的增加，基因表达逐步失调。在亨廷顿病的初期阶段，CAG扩展的影响较小，SPNs的基因表达几乎没有显著变化。随着CAG重复数目逐步增加，尤其是超过150个CAG后，神经元开始发生更为明显的基因表达改变。这些改变表现在多个方面，包括抑制与成熟神经元功能相关的基因，同时激活通常在其他类型神经元或早期发育阶段表达的基因。这种基因表达的失调导致了SPN的功能丧失，使其逐步失去特有的神经元身份。随着CAG扩展的进一步加剧，进入病程的中晚期，SPNs的基因表达变化变得更加剧烈。这些神经元不仅丧失了它们原有的特性，还开始去表达不属于它们的基因，尤其是与衰老和细胞死亡相关的基因，如CDKN2A和CDKN2B，它们通常在其他细胞类型中被激活。这样的基因去抑制促使SPNs步入死亡的轨道，进一步加速了亨廷顿病的神经退行性变化。研究发现，CAG扩展并非是一个统一的过程，而是呈现出明显的分阶段效应。每个阶段都代表着神经元在遭受越来越强烈的毒性影响时，从无害到致命的过渡。在亨廷顿病的早期阶段，CAG重复的扩展是一个缓慢而相对无害的过程。此时，神经元中的CAG重复数量通常处于36到80之间，虽然这些基因的变异已经开始表现出不稳定性，但它们对神经元的直接影响尚不明显。这个阶段的CAG扩展过程非常缓慢，研究发现，神经元在这一阶段可能需要50年左右的时间，CAG重复数目从40扩展到60个，而从60到80的扩展则需要12年左右。这一阶段的重复扩展虽然不立即引起细胞功能的崩溃，但它无疑为后续阶段的病理变化埋下了隐患。尽管此时CAG扩展的影响较轻微，神经元的基因表达和生理功能尚未显著受损，但研究人员认为，随着时间的推移，这种扩展过程的不稳定性会对细胞造成逐渐积累的压力。具体来说，这种不稳定性意味着CAG扩展会不断发生小范围的突变，而这些突变可能会对神经元的功能产生潜在的影响，尤其是在基因表达层面。长期处于这种潜在的不稳定状态，神经元的耐受性逐渐降低，最终准备迎接更快的扩展阶段。随着CAG重复序列的扩展加速，进入了阶段B。此时，CAG重复数目已经超过了80，逐渐接近150个CAG单位。进入这一阶段后，CAG扩展的速度大幅加快，神经元开始经历更为剧烈的基因表达改变。研究发现，CAG扩展在此时的变化速度是显著加快的，神经元内的重复数目可以在短短几年内从80扩展到150个，这一过程标志着神经元开始进入病理变化的初步阶段。阶段B的快速扩展虽然尚未达到完全的毒性阈值，但其对细胞的影响已经开始显现。神经元内的聚谷氨酰胺链（PolyQ）逐渐增加，形成不溶性的毒性蛋白质沉积，这些沉积物开始在细胞内聚集，损害细胞的正常功能。尽管此时的改变尚未引发细胞的彻底死亡，但它已开始破坏神经元的稳定性，影响神经元之间的通讯，扰乱神经网络的正常运作。进入这一阶段，神经元开始丧失其典型的生物标志物和特性，细胞功能逐渐失调。研究显示，SPNs（中等棘神经元）在这一阶段的基因表达已经有所变化，虽然这些变化较小，但已经足以打破神经元的平衡，导致其逐步向病理状态过渡。随着CAG扩展的加剧，神经元的耐受极限不断被挑战，病理变化的“爆发”正在悄然积聚。当CAG重复数目超过150个时，神经元进入了阶段C。这一阶段标志着基因表达的剧烈紊乱，并且神经元的功能已经无法维持。研究表明，在这一阶段，CAG扩展不仅导致神经元丧失其原有的特性，还开始抑制和激活一系列与细胞衰老和死亡相关的基因。具体来说，超过150个CAG的重复会导致神经元内基因表达发生广泛变化，许多正常情况下不应在神经元中表达的基因被去抑制，而那些对于维持神经元功能至关重要的基因则被压制。这一阶段的神经元开始表现出特征性的功能丧失，细胞内的信号传导受阻，神经元之间的通讯逐渐减弱，细胞无法执行原本的生理功能。去抑制的基因通常涉及衰老、细胞死亡等过程，如CDKN2A和CDKN2B，这些基因在其他类型的细胞中通常会在衰老或受到损伤时表达，而在成熟的神经元中应当保持沉默。其去抑制意味着神经元走向衰亡的命运已经不可避免。细胞功能的崩溃开始表现为临床症状的加重，如不自主运动、认知衰退等，患者进入疾病的中晚期。随着CAG重复序列的进一步扩展，神经元进入阶段D，这一阶段通常发生在CAG数目超过250个时。此时，神经元经历了去抑制危机，导致大量基因的去抑制，尤其是与衰老、凋亡和细胞应激反应相关的基因。这一过程导致神经元在生物学上彻底改变，丧失了其原有的神经元身份，开始表达那些通常不在神经元中出现的基因，如HOX基因和转录因子基因。这些去抑制的基因不仅影响了神经元的基本功能，还进一步推动了细胞死亡的进程。具体而言，CDKN2A和CDKN2B这两种基因的去抑制尤其重要，因为它们编码的蛋白质会促进细胞衰老和死亡。CDKN2A的激活会导致神经元的凋亡，进而加剧神经退行性变化。最终，经过这一系列基因和生理的改变，神经元无法维持生存，进入死亡阶段。随着大量神经元的死亡，患者的运动、认知及其他功能进一步衰退，直至完全丧失自理能力。亨廷顿病目前尚无治愈方法，现有治疗方案主要集中在缓解症状，改善患者的生活质量。例如，药物治疗可以控制不自主运动（舞蹈症）和其他认知或情感症状，但这些治疗只能短期减轻症状，无法阻止疾病进程。最具挑战性的是，亨廷顿病的根本原因：HTT基因中的CAG重复扩展，未能得到有效的干预。这一突变是导致神经元退行性损伤和死亡的直接原因，因此，即便症状得到控制，病情仍会不断恶化。目前治疗的最大局限性在于，无法有效减缓CAG扩展或防止基因引发的病理变化。由于亨廷顿病的潜伏期长且渐进，现有的治疗措施往往难以在疾病早期发挥作用。一旦病理变化显现，神经元已经受损严重，传统药物的治疗效果非常有限。亨廷顿病的治疗研究因此面临巨大的挑战，需要找到能够干预病理进程的全新策略。根据最新的研究，亨廷顿病的治疗前景可能将聚焦于减缓或阻止CAG扩展的过程。通过深入理解CAG扩展的机制，尤其是体细胞扩展（somatic expansion）的作用，研究人员正在探索通过控制CAG重复序列扩展的速度来延缓病程。研究表明，一旦CAG重复序列超过150个，神经元便会经历显著的基因表达紊乱，进入病理状态。因此，控制CAG扩展的速率，尤其是在潜伏期内，可能是延缓亨廷顿病进展的关键。此外，针对神经元死亡的干预也是未来治疗的重要方向。通过调节基因表达，特别是去抑制基因的活性，可以减轻或阻止神经元的衰亡。例如，抑制CDKN2A和CDKN2B等衰老和凋亡相关基因的表达，可能有助于保护神经元，减少病理变化。基因修复技术为亨廷顿病的治疗带来了新的希望。通过CRISPR等基因编辑技术，研究人员正在尝试直接修复突变的HTT基因，减少CAG重复序列的扩展。这项技术虽然还处于实验阶段，但其潜力巨大。一旦能够精准控制CAG扩展，甚至修复突变基因，将能够从根本上改变亨廷顿病的病理进程，提供一种治愈或长期缓解的可能。此外，RNA干扰技术、基因疗法等创新疗法也正在探索之中。这些疗法旨在通过抑制有害基因的表达或调控基因功能，减缓亨廷顿病的进展。未来的研究可能会进一步揭示更多的生物标志物和干预点，使得治疗更加个性化和精准。总的来说，虽然目前亨廷顿病的治疗仍面临重大挑战，但随着研究的深入，尤其是在基因修复和CAG扩展控制方面的突破，亨廷顿病的治疗前景正变得更加光明。这些新兴的治疗策略有望为患者带来希望，甚至改变亨廷顿病的治疗格局。https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)01379-5
声明：本文仅用于分享，不代表平台立场，如涉及版权等问题，请尽快联系我们，我们第一时间更正，谢谢！
