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全球视角：GLP-1研究进展与市场分析

生物制品圈 · 公众号 · 生物 · 2024-11-30 12:29

正文

1. GLP-1研究背景与历史沿革

1.1 GLP-1的发现与作用机制

GLP-1（胰高血糖素样肽-1）的发现可以追溯到1983年，当时Bell等科学家在对哺乳动物胰高血糖素基因进行克隆和测序后，证实了GLP-1由胰高血糖素原在肠道剪切而来。GLP-1作为一种肠促胰素，其主要作用机制包括促进胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌以及延迟胃排空等。研究表明，GLP-1中的His7、Gly10、Phe12、Thr13、Asp15、Phe28和Ile29是影响GLP-1与GLP-1受体(GLP-1R)结合的主要氨基酸位点。

GLP-1在人体内以GLP-1（7-36）和GLP-1（7-37）两种活性形式存在，其中GLP-1（7-36）NH2是人体内GLP-1的自然存在形式，且促进胰岛素分泌作用最强。GLP-1的分泌主要受到口服葡萄糖或摄入营养物质的刺激，尤其是富含脂肪和碳水化合物的膳食。在2型糖尿病（T2DM）患者中，GLP-1的分泌量减少，且对肠促胰素的敏感性降低，这与β细胞质量和功能的下降有关。

1.2 GLP-1受体激动剂的发展历程

GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）的研发历程标志着糖尿病治疗的新纪元。2005年，首款短效GLP-1RA艾塞那肽（阿斯利康）获FDA批准上市，其半衰期约3小时，需要一天两次皮下注射。随后，2009年首款长效GLP-1RA利拉鲁肽（诺和诺德）上市，为一日一次皮下注射。2014年和2017年，一周一次注射的度拉糖肽（礼来）和司美格鲁肽（诺和诺德）相继获批上市，进一步推动了GLP-1RA的发展。

全球GLP-1RA市场规模已达39%，超过胰岛素，成为全球第一大糖尿病治疗药物类型。2022年全球GLP-1RA市场规模已突破200亿美元，预计2031年有望超1500亿美元。目前，GLP-1RA药物呈现诺和诺德、礼来各占半壁江山的格局，其中利拉鲁肽和司美格鲁肽形成了良好的市场梯队。

随着对GLP-1RA机制的深入研究，发现其在降糖作用之外还具有心脏、代谢获益，并且与改善胰岛素抵抗和炎症相关。此外，GLP-1RA还显示出对非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）、多囊卵巢综合征（PCOS）具有潜在获益，未来还有望改善阿尔茨海默病，延缓衰老等。

综上所述，GLP-1及其受体激动剂的研究进展不仅为2型糖尿病的治疗提供了新的选择，也为肥胖、心血管疾病等代谢性疾病的管理开辟了新的道路。随着更多临床试验数据的积累和新药研发的推进，GLP-1RA类药物的应用前景将更加广阔。

2. GLP-1国内外研究现状

2.1 国际GLP-1药物研发进展

国际GLP-1药物研发进展迅速，全球范围内已有多款GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）获批上市，其中包括艾塞那肽、利拉鲁肽、度拉糖肽、司美格鲁肽等。这些药物在全球糖尿病治疗领域占据了重要地位，市场份额逐年提升。据药融云数据库显示，全球范围内已上市10款GLP-1R激动剂，包含8款创新药、2款改良型新药。此外，全球GLP-1药物研发以1类新药为主，占比73%，改良新药和类似药分别占比14%和13%。

在国际市场上，诺和诺德和礼来两大制药巨头占据了GLP-1RA市场的半壁江山。诺和诺德的司美格鲁肽（Ozempic）和利拉鲁肽（Victoza）形成了良好的市场梯队，而礼来的度拉糖肽（Trulicity）则以其长效性在市场上占有一席之地。2022年，司美格鲁肽全球销售额达到了93.42亿美元，度拉糖肽达到了74.4亿美元，显示出长效GLP-1RA药物在国际市场上的巨大成功。

除了单一靶点的GLP-1RA，国际上也在积极研发多靶点激动剂。例如，礼来的替尔泊肽（Tirzepatide）作为全球首款GLP-1/GIP双靶点激动剂，已在美国获批上市，并显示出优异的减重效果。此外，全球在研的GLP-1三重激动剂屈指可数，其中默沙东、韩美制药的efinopegdutide等正在进行临床试验。

2.2 国内GLP-1药物研发进展

国内GLP-1药物研发同样活跃，多家企业布局GLP-1赛道，包括华东医药、恒瑞医药、信达生物等。据药融云数据库显示，国内已有7款创新药获批上市，包括司美格鲁肽、度拉糖肽、利拉鲁肽等。此外，国内企业在GLP-1类似药或改良药的研发上也取得了显著进展，如中美华东已于2023年7月获批上市利拉鲁肽类似药。

国内企业在GLP-1RA的研发上紧跟国际步伐，不断推出新的候选药物。例如，信达生物的GLP-1/GCGR双重激动剂玛仕度肽（IBI362）在中国超重或肥胖成人受试者中的首个三期临床研究达成主要终点和所有关键次要终点，计划于近期递交新药上市申请。此外，恒瑞医药布局了多款GLP-1RA药物，包括HRS9531（GLP-1/GIP双受体激动剂）已进入Ⅱ期临床，HRS-7535（新型口服小分子GLP-1R）处于Ⅰ期临床。

在国内减重领域，GLP-1药物的临床数据表现出色。例如，替尔泊肽（15mg组III期临床）和玛仕度肽（9mg组II期临床）双靶点制剂减重疗效优异，体重较基线的平均百分比变化与安慰剂组的差值分别达到了19.9%和18.6%，超越目前热门的司美格鲁肽。

综上所述，国内外GLP-1药物研发均呈现出强劲的增长势头，随着新药的不断推出和临床数据的积累，GLP-1RA类药物在糖尿病和肥胖治疗领域的应用前景将更加广阔。

3. GLP-1药物市场分析

3.1 国际市场规模与预测

全球GLP-1药物市场自2005年首款GLP-1RA艾塞那肽上市以来，一直保持着强劲的增长势头。根据药融云数据库显示，全球范围内已上市10款GLP-1R激动剂，包含8款创新药、2款改良型新药。2022年全球GLP-1RA市场规模已突破200亿美元，预计到2031年有望超过1500亿美元。这一增长得益于GLP-1RA在降糖、减重以及心血管保护等多方面的显著效果。

国际市场上，诺和诺德和礼来两大制药巨头的产品占据了GLP-1RA市场的主导地位。诺和诺德的司美格鲁肽（Ozempic）和利拉鲁肽（Victoza）以及礼来的度拉糖肽（Trulicity）在全球范围内销售额显著，2022年司美格鲁肽全球销售额达到了93.42亿美元，度拉糖肽达到了74.4亿美元。此外，礼来的替尔泊肽（Tirzepatide）作为全球首款GLP-1/GIP双靶点激动剂，已在美国获批上市，并显示出优异的减重效果。

3.2 国内市场规模与预测

中国GLP-1药物市场虽然起步较晚，但发展迅速，市场规模从2018年的约6.8亿元增长至2022年的约60.5亿元，复合增速达70.5%。国内企业在GLP-1赛道上的研发活跃，已有7款创新药获批上市，包括司美格鲁肽、度拉糖肽、利拉鲁肽等。此外，国内企业在GLP-1类似药或改良药的研发上也取得了显著进展，中美华东已于2023年7月获批上市利拉鲁肽类似药。

国内市场上，GLP-1药物的销售额不断攀升，由2018年的4.87亿元上升至2023年的60.92亿元，年复合增长率超过50%。随着更多国产GLP-1RA产品的获批上市及市场推广，国内GLP-1RA药品的渗透率将逐步提升。预计到2030年，中国GLP-1药物市场规模有望突破500亿元，年复合增长率超过25%。

综上所述，无论是国际还是国内市场，GLP-1药物均展现出巨大的市场潜力和增长空间。随着新药的不断推出和临床数据的积累，GLP-1RA类药物在糖尿病、肥胖以及可能的其他治疗领域中的应用前景将更加广阔。

4. GLP-1药物临床应用与效果评估

4.1 临床治疗效果与安全性

GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）在临床上的应用已经取得了显著的治疗效果，尤其是在2型糖尿病（T2DM）和肥胖症的治疗中。根据全球范围内的临床试验数据，GLP-1RA类药物不仅能有效降低血糖，还能减少心血管死亡、改善动脉粥样硬化、减轻体重、降低收缩压和改善血脂谱等。

在安全性方面，GLP-1RA类药物的耐受性普遍较好，不良反应主要包括轻微的胃肠道症状，如恶心、呕吐和腹泻，这些症状通常在治疗初期出现，随着治疗的持续，不良反应的发生率会逐渐降低。此外，GLP-1RA类药物的低血糖风险较低，因为它们的降糖作用具有葡萄糖浓度依赖性。

在心血管保护作用方面，多项大型临床试验已经证实，GLP-1RA类药物能够显著降低2型糖尿病患者的主要不良心血管事件（MACE）风险，包括心血管死亡、非致死性心肌梗死和非致死性卒中等。例如，LEADER研究显示，利拉鲁肽能够降低MACE风险达13%，全因死亡风险达15%。

在肾脏保护作用方面，GLP-1RA类药物的使用与较低的肾脏结局风险相关，包括减少T2DM患者的尿白蛋白排泄量，降低复合肾结局的风险。

4.2 多模式GLP-1数据库的应用

多模式GLP-1数据库的应用为研究人员和生命科学公司提供了深入了解GLP-1受体激动剂药物在精准医学中应用的机会。Dandelion Health推出的业界首个多模式GLP-1数据库，通过整合来自电子健康记录（EHRs）的结构化数据以及护理期间产生的所有原始临床数据（成像扫描，ECG波形和临床医生笔记），为患者对GLP-1治疗的反应提供了无与伦比的见解。

该数据库收集自Dandelion的合作医疗中心网络，提供了数百万患者旅程的综合视图，包括超过200,000名使用GLP-1药物的患者的数据。通过结合这些不同的数据来源，研究人员可以更深入地了解GLP-1治疗在不同患者群体中的疗效，包括治疗效果的精确测量、现实世界的治疗比较、揭示隐藏的益处以及减轻治疗风险等方面。

例如，研究人员可以利用数据库中的生物标志物数据，评估GLP-1治疗对身体成分（包括肌肉和骨骼保存）的真实影响，超越了传统的体重减轻（通过BMI测量）的评估方法[34]。此外，数据库还支持对GLP-1药物在不同患者人群中的有效性、治疗持续时间与患者预后之间的关系以及GLP-1药物对其他健康状况的潜在影响等研究。

5. GLP-1药物研发趋势

5.1 长效化与口服剂型研发

随着GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）在糖尿病和肥胖治疗中的显著效果逐渐被认可，全球对于长效化和口服剂型的研发投入不断增加。长效化GLP-1RA能够显著提高患者的依从性，减少注射频率，从而改善治疗效果和生活质量。

长效化研发进展：

目前，全球已上市的长效GLP-1RA包括度拉糖肽（Trulicity）和司美格鲁肽（Ozempic），它们的全球销售额分别达到了74.4亿美元和93.42亿美元（不含口服），显示出市场对于长效化药物的强烈需求。
长效化改造方式主要包括化学结构修饰、改变制剂途径和给药装置等。例如，通过对酶切位点进行定点修饰减少DPP-4的快速降解，与白蛋白、抗体或聚乙二醇（PEG）等聚合物结合增加药物相对分子质量，以及与脂肪酸偶联增加对白蛋白的亲和力，延长药物作用时间。

口服剂型研发进展：

口服剂型的研发是GLP-1RA领域的另一大趋势。诺和诺德的口服司美格鲁肽（Rybelsus）作为首个且唯一上市的口服GLP-1RA，虽然服用要求严格、繁琐，但其成功上市标志着口服剂型的重要突破。
礼来和中外制药合作研发的小分子口服GLP-1RA药物Orforglipron，目前在临床III期阶段，是进度最快的非肽类口服小分子GLP-1RA药物。

5.2 多靶点协同作用研究

多靶点协同作用的研究是GLP-1药物研发的另一重要方向，旨在通过激活多个相关受体，实现更好的治疗效果和更高的安全性。

多靶点药物研发现状：

国际上，礼来的替尔泊肽（Tirzepatide）作为全球首款GLP-1/GIP双靶点激动剂，已在美国获批上市，并显示出优异的减重效果。
国内企业如华东医药的DR10624（GLP-1R、GCGR和FGF21R的长效三靶点激动剂）临床进度为全球前三，显示出国内在多靶点药物研发上的实力。

多靶点药物的优势：

多靶点药物通过激活GLP-1R、GIPR和GCGR等受体，可以实现降糖、减重和改善心血管健康等多重效果。例如，替尔泊肽作为双靶点激动剂，在减重效果上优于单一的GLP-1RA。
多靶点药物的研发不仅能够提高治疗效果，还可能减少单一药物的副作用，提高患者的依从性和生活质量。

综上所述，长效化、口服剂型和多靶点协同作用是GLP-1药物研发的主要趋势。随着研发技术的不断进步和市场需求的不断扩大，预计未来GLP-1RA类药物将在全球糖尿病和肥胖治疗领域发挥更加重要的作用。

6. GLP-1药物的挑战与展望

6.1 市场竞争与专利布局

随着GLP-1药物市场的快速增长，市场竞争日益激烈。全球范围内，已有超过100款GLP-1药物处于不同研发阶段，其中近一半来自中国药企。这表明，GLP-1药物市场的竞争已经从最初的少数几家国际制药巨头扩展到了全球范围内的多家企业。

市场竞争现状：

目前，全球GLP-1RA市场份额已达39%，超过胰岛素，成为全球第一大糖尿病治疗药物类型。
诺和诺德和礼来两大药企凭借其GLP-1RA产品在市场上占据领先地位，但随着专利到期和仿制药的上市，市场竞争格局可能会发生变化。

专利布局：

专利布局是GLP-1药物市场竞争中的关键因素。例如，利拉鲁肽的化合物专利在中国于2017年到期，晶体专利于2022年到期，司美格鲁肽在中国的专利于2026到期。
国内多家企业已经开始布局利拉鲁肽和司美格鲁肽的类似药或改良药，以期在专利到期后迅速占领市场份额。

市场竞争挑战：

随着市场竞争的加剧，GLP-1药物的价格可能会下降，影响企业的盈利能力。
同时，企业需要不断创新，开发出更具竞争力的产品，如长效化、口服剂型和多靶点药物，以维持市场地位。

6.2 未来研究方向与应用前景

GLP-1药物的未来研究将继续围绕提高疗效、改善患者依从性和拓展新的适应症展开。

未来研究方向：

长效化和口服剂型： 长效化和口服剂型的研发将继续是GLP-1药物研发的重点，以减少注射频率，提高患者依从性。
多靶点药物： 多靶点药物的研发将有助于提高治疗效果，尤其是在减重和改善心血管健康方面。
新适应症的开发： GLP-1药物在NASH、阿尔兹海默症等疾病治疗中的潜力正在被探索，未来可能会有更多的适应症被开发出来。

应用前景：

糖尿病和肥胖治疗： GLP-1药物在糖尿病和肥胖治疗中的应用前景广阔，预计将在全球范围内继续保持增长势头。
心血管和代谢疾病： GLP-1药物在心血管和代谢疾病治疗中的潜力正在被进一步研究，未来可能会成为这些疾病治疗的重要组成部分。
其他潜在适应症： 随着对GLP-1作用机制的深入理解，其在神经退行性疾病、骨关节炎等疾病治疗中的应用前景也值得期待。

综上所述，GLP-1药物市场面临着激烈的竞争和专利到期的挑战，但同时也拥有广阔的未来研究和应用前景。随着新药的不断推出和技术的进步，GLP-1药物有望在全球糖尿病、肥胖以及更多疾病治疗领域发挥更大的作用。

7. 总结

7.1 研究进展概述

本综述文章综合分析了GLP-1药物的国内外研究进展，从基础的发现与作用机制到临床应用与市场分析，提供了一个全面的视角。GLP-1药物因其在降糖、减重以及心血管保护等方面的显著效果，已成为糖尿病和肥胖治疗领域的明星药物。全球范围内，已有多款GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）获批上市，且在研药物数量众多，显示出该领域的活跃度和发展潜力。

7.2 国际与国内市场分析

国际市场上，诺和诺德和礼来的GLP-1RA产品占据了主导地位，而国内市场虽然起步较晚，但增长迅速，多家国内企业如华东医药、恒瑞医药等在GLP-1赛道上的研发活跃，部分产品已获批上市。国内市场的增长潜力巨大，预计未来市场规模将突破500亿元。

7.3 临床效果与安全性

GLP-1RA类药物在临床上展现出良好的治疗效果和耐受性，尤其在降低血糖、减轻体重、改善心血管健康等方面。同时，其低血糖风险较低，为糖尿病患者提供了新的治疗选择。多靶点药物的研发进一步拓宽了GLP-1药物的治疗范围和效果。

7.4 研发趋势与挑战

长效化、口服剂型和多靶点药物是GLP-1药物研发的主要趋势。这些研发方向旨在提高患者依从性、减少注射频率，并提供更全面的治疗效果。然而，市场竞争的加剧、专利到期以及新适应症的开发仍是GLP-1药物面临的主要挑战。

7.5 未来展望

展望未来，GLP-1药物有望在全球糖尿病、肥胖以及更多疾病治疗领域发挥更大的作用。随着新药的不断推出和技术的进步，GLP-1药物的应用前景广阔，预计将继续保持增长势头，并为患者提供更丰富、更高效的治疗选择。

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