受到治疗的患儿之一 Layla Richards 与其家人。图片来源：路透社
2017年1月25日，一个英国医生团队于《科学-转化医学》（Science Translational Medicine）杂志发表研究称（Molecular remission of infant B-ALL after infusion of universal TALEN gene-edited CAR T cells），将来自于捐赠者的免疫细胞进行基因修饰后，应用于两位白血病患儿的治疗中，已取得成效。
撰文 Claire Maldarelli
翻译 高云浩
审校 LYW
这只是个很小范围的研究，研究对象仅为两名婴儿，术后的观察时间仅为16个月和18个月。从技术上来说，仅靠这段时间显然不足以判断治愈。通常来讲，须对癌症患者进行至少几年的术后观察，才可判断是否痊愈。不过此项研究的意义在于其将一项具有良好前景的新技术——CAR T 细胞疗法与另一项相对较新的基因编辑技术 TALENS 整合起来，实现了对人体 DNA 中基因的直接操作。
在癌症医学界， CAR T 细胞疗法已被视为一种前景极佳的免疫疗法（该疗法主要利用人的免疫系统对抗自身癌灶），但这一疗法在初步试验阶段还存在局限性。在它成为一项普遍的癌症治疗手段之前，其存在的问题仍需得到解决。该领域的研究者认为，这之中的许多问题可借助基因编辑技术来解决, 例如本研究中所使用的 TALENS 技术，以及被认为是迄今为止最简便的 CRISPER 技术等。
CAR T 细胞治疗为何物？
CAR T 指的是嵌合抗原受体 T 细胞，CAR T 细胞疗法是一种尚未公开使用的癌症治疗新方法，此方法目前在美国、英国和中国等国家正处在积极的临床试验阶段。此种治疗方法首先提取病人血液中部分 T 细胞（一部分特定的免疫细胞）。之后在实验室将这部分T细胞进行基因改造，在其表面添加特殊的嵌合抗原受体 CAR。在细胞完成这一改造后，即将它们重新输注回病人体内，从而利用携带新受体 CAR 的细胞寻找、粘附并杀死肿瘤细胞。
目前，美国的 CAR T 细胞疗法正处于 II 期临床试验阶段。包括诺华在内的几家制药公司均计划最早在今年实现该疗法的临床应用。
基因编辑技术的帮助
这种新疗法对白血病患者（尤其是对于婴幼儿患者）有很好的疗效。问题在于，正如该项技术的研究人员所言，必须对每一个病人定制一组 T 细胞，而此种方法耗时耗资。此外，要在身体状况欠佳的白血病病人身上提取健康的 T 细胞，其实际操作可能性通常不高，甚至希望渺茫。
科学家运用基因编辑技术对抗癌症。制图：Sam Ward
这时，就需要基因编辑技术的帮助了。研究者对捐赠者的 T 细胞一共进行了4项基因修改。其中两项经 TALENS 技术修改，使T细胞具有通用性，即可适用于任何人而无发生排斥反应的风险。（排斥反应又名移植物抗宿主疾病，当外来细胞进入宿主机体时，引起机体免疫系统过度反应，最终可致机体死亡。）其他两项基因修改则是添加特异性 T 细胞受体以寻找和攻击癌灶。
研究的局限性
本研究中的两名儿童（一名11月龄另一名18月龄）所患均为侵袭性白血病，并都曾接受诸如化疗和干细胞移植等其他治疗方法。这两名患儿在治疗之后持续的无癌状态也使人们对这项新型的治疗方法看到了希望。然而正如之前所强调的，此研究只是小范围研究。此外，据《麻省理工学院科技评论》（MIT Tech Review）报道，许多 CAR T 专家对该研究存疑，因为孩子还同时接受了其他治疗（其中一名儿童在接受 CAR T 细胞治疗之后立刻进行了干细胞移植治疗），所以通过该研究我们无法确认 CAR T 细胞治疗是否为癌细胞消失的唯一原因。
费城儿童医院的肿瘤免疫治疗负责人斯蒂芬·格鲁普（Stephan Grupp）对《麻省理工学院科技评论》表示，“该研究虽无十足证据能佐证其疗效，但研究本身存在借鉴价值”，“如果此项治疗的确有用那将会是一个重大进步，但到目前为止其治疗疗效还不能完全验证。”
后续
即便如此，CAR T 细胞免疫疗法与基因编辑技术的组合仍是个前景绝佳的研究领域。研究不仅能够制造通用的供体 CAR T 细胞，还有望使治疗本身更加有效。宾夕法尼亚大学的研究人员正在研究利用 CRISPR 基因编辑技术来敲除两个检查点抑制基因，从而使 CAR T 细胞的正常功能不被干扰。这项实验将于今年进行，会是美国首个将 CRISPR 改造后的细胞用于治疗患者的案例。2016年10月，中国华西医院的研究团队首次在一位肺癌患者身上进行了 CRISPR 基因编辑的 T 细胞治疗试验。
尽管如此，目前 CAR T 细胞疗法仍处于早期阶段，而采用 CRISPR/TALEN 基因编辑技术的方式来处理 CAR T 细胞则更为前沿。在此项技术正式应用于临床治疗前，研究者们目前仍有许多工作亟待完善，这需要更多的研究对象以及更多此类研究。
原文链接：http://www.popsci.com/doctors-successfully-treat-two-babies-with-leukemia-using-gene-edited-immune-cells?dom=rss-default&src=syn
论文信息
题目 Molecular remission of infant B-ALL after infusion of universal TALEN gene-edited CAR T cells
作者 Waseem Qasim, Hong Zhan, Sujith Samarasinghe, Stuart Adams, Persis Amrolia, Sian Stafford, Katie Butler, Christine Rivat, Gary Wright, Kathy Somana, Sara Ghorashian, Danielle Pinner, Gul Ahsan, Kimberly Gilmour, Giovanna Lucchini, Sarah Inglott, William Mifsud, Robert Chiesa, Karl S. Peggs, Lucas Chan, Farzin Farzeneh, Adrian J. Thrasher, Ajay Vora, Martin Pule and Paul Veys
期刊 Science Translational Medicine
发表时间 25 Jan 2017
doi:10.1126/scitranslmed.aaj2013摘要 Autologous T cells engineered to express chimeric antigen receptor against the B cell antigen CD19 (CAR19) areachieving marked leukemic remissions in early-phase trials but can be difficult to manufacture, especially in infantsor heavily treated patients. We generated universal CAR19 (UCART19) T cells by lentiviral transduction of non–human leukocyte antigen–matched donor cells and simultaneous transcription activator-like effector nuclease(TALEN)–mediated gene editing of T cell receptor a chain and CD52 gene loci. Two infants with relapsed refractoryCD19+ B cell acute lymphoblastic leukemia received lymphodepleting chemotherapy and anti-CD52 serotherapy,followed by a single-dose infusion of UCART19 cells. Molecular remissions were achieved within 28 days in bothinfants, and UCART19 cells persisted until conditioning ahead of successful allogeneic stem cell transplantation.This bridge-to-transplantation strategy demonstrates the therapeutic potential of gene-editing technology.
论文链接
http://stm.sciencemag.org/content/9/374/eaaj2013.full
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