Nat Metab：钱民先/王中原/刘宝华发现生物节律钟影响肝脏再生与衰老的分子机制

近日， 中国药科大学生 命科学与技术学院钱民先/王中原团队在国际一流期刊 Nature Metabolism （IF 18.9）发表了题为 The hepatic clock synergizes with HIF-1α to regulate nucleotide availability during liver damage repair 的研究论文。我校钱民先、王中原、深圳大学刘宝华教授为共同通讯作者，中国药科大学为第一通讯单位。我校 2021 级博士生彭琳媛、2023 级博士生向思靓为文本共同第一作者，中国药科大学为第一单位。

生物节律钟控制细胞内包括细胞周期、DNA 修复、能量代谢等重要生命进程，与衰老关系密切。在机体应对组织损伤和修复时，核苷酸含量的适应性调节机制尚不清楚。这项研究揭示了肝脏内部生物钟控制着磷酸戊糖途径（Pentose Phosphate Pathway, PPP）的节律性波动，并通过调整 PPP 活性以满足肝损伤修复过程中对核苷酸从头合成的需求。采用代谢组、代谢流和类器官等实验分析，证实了磷酸戊糖途径（PPP），而非糖酵解（glycolysis），是肝脏再生所必需。有趣的是，间歇性禁食后再进行肝切，肝细胞内 G6PD 表达显著性提升肝脏的再生能力显著增强，这提示术前间歇性禁食可能有助于肝肿瘤病人肝切除术后的肝脏恢复。

鉴于 PPP 代谢产物 NADPH 和 5-磷酸核糖分别是抗氧化剂和核苷酸合成的重要原料，全身性 BMAL1 敲除小鼠表现基因组不稳定性和过早衰老症状。研究表明核苷酸含量失调导致 BMAL1 敲除小鼠肝脏再生障碍、DNA 损伤累积和细胞衰老。未能修复的 DNA 激活了胞内 cGAS-STING 信号通路，诱发了衰老相关分泌表型和炎症浸润。 这项研究凸显了生物节律钟在促进组织再生以及缓解与衰老相关的慢性疾病中的关键作用，为对抗年龄相关疾病提供新的靶标和治疗策略。

生物节律钟影响肝脏再生和衰老的机制示意图

团队聚焦衰老及老年相关慢性疾病的机制研究，并探索靶向清除衰老细胞的疾病干预策略。自 2021 年加入中国药科大学以来，研究成果在 Nature Metabolism (2025), Cell Reports（2024a, 2024b）、Redox Biology（2024）等学科顶尖及以上期刊发表，为年龄相关慢性疾病提供干预新靶点和防治新思路。

该研究工作得到了国家自然科学基金优秀青年基金项目（No. 82022025）、国家重点研发计划（2022YFC2303200, 2023YFA1801900），国家自然科学基金面上项目（No. 91949124，82271602，32071259），江苏省双创团队（2023）和多靶标天然药物全国重点实验室资助项目（SKLNMZZ2024JS39）等的支持。