SetPoint Medical 公司的植入式电刺激器可以对迷走神经施加电刺激。不过该电刺激器还未在人体上进行试验。
一项研究揭示了神经和免疫系统之间的联系。这会引起医学领域的革命吗？
每一天，Katrin 每隔一段时间就会从口袋里取出一小块磁铁，然后把它放贴在锁骨的皮肤上。之后，她会受到 60 秒钟的电刺激，她的喉咙能感受到轻微的震动。如果她这时说话，就会有颤音。过一会儿，这种感觉会消失。Katrin 每天要进行六次这样的电刺激。
这块小磁体的作用是启动植入她体内的一个设备，使之发射一系列幅度在毫安级别的电脉冲——这和常见助听器中的电流是一样的。这些脉冲能刺激她的迷走神经——一系列连接着脑干和身体几大器官，包括心脏和肠道的神经纤维。
自 20 世纪 90 年代起，迷走神经刺激技术被广泛用于治疗癫痫，并且自 20 世纪 20 年代初期曾被用于治疗抑郁症。Katrin 是阿姆斯特丹的一名健身教练，今年 70 岁，她的名字可能会出现在电刺激治疗的历史记录中。因为 Katrin 用电刺激来控制类风湿关节炎——一种损害关节和周围组织软骨的自身免疫性疾病，并且获得了很大改善。5 年前，她加入了一项临床试验。该试验是首个探索电刺激在治疗自身免疫性疾病的临床潜力的试验。同时，它代表着 20 年来研究神经和免疫系统之间关系的鼎峰时期。
该临床试验的负责人是纽约费恩斯坦医学研究所（Feinstein Institute for Medical Research）的神经外科医师 Kevin Tracey。Tracey 认为，迷走神经是神经—免疫系统联系的主要组成部分。他指出，电刺激在红斑狼疮、克罗恩病等自身免疫性疾病上，可能比药物更有效。
几家制药公司都投资了 “电刺激疗法（可调节神经的设备）” 市场，试图利用植入式电刺激仪器来治疗心血管和代谢疾病。如果 Tracey 的理论是对的，那么使用电刺激调控免疫系统将会是免疫学领域的重大突破。
俄亥俄州肯特州立大学（Kent State University）神经科学家 Dianne Lorton 表示，很多人都在研究神经和免疫之间的关联，而 Tracey 是先锋。Lorton 花了 30 年来研究深入免疫器官（如淋巴结和脾脏）的神经的作用。但她和其他研究者警告说，目前神经回路的抗炎机制还不明确。
Tracey 同意这一观点，但他仍然觉得电刺激具有巨大潜力，并指出，有生之年，我们将会看到某些仪器会替代掉药物。Tracey 认为，对迷走神经或其它周围神经施加电刺激可以治疗许多疾病，包括糖尿病、高血压和出血。这开启了一个新的领域。
有意义的电刺激
Tracey 研究神经免疫其实纯属偶然。1998 年，他正在研究一种名为 CNI-1493 的实验药物，其通过降低一种免疫蛋白——肿瘤坏死因子 -α（TNF-α）的水平来遏制动物炎症。CNI-1493 通常被用于静脉注射，但有一天，Tracey 决定将其注射入大鼠的大脑。他想看看脑卒中是否会降低 TNF-α的水平。但接下来发生的事情让他大为惊讶。
往大脑注射 CNI-1493 减少了整个大鼠体内 TNF-α的产生。其它实验表明，往大脑注射药物，比往静脉注射有效得多，前者的效力是后者的 10 万倍。Tracey 推测，CNI-1493 作用于神经信号。
后续实验支持了这一想法。他将 CNI-1493 注入大脑几分钟后，观察到大鼠的迷走神经被激活。迷走神经调节了一些非自主功能，包括心率、呼吸和肠道推动食物的肌肉收缩。Tracey 认为，迷走神经或许可以控制炎症。他切断迷走神经后，CNI-1493 的作用消失了。Tracey 指出，这个发现很可能会改变整个领域。这个发现意味着，或许不需要药物就能刺激迷走神经。
接着，他尝试了一个关键性的实验。他给大鼠注射了致命剂量的内毒素——细菌细胞壁的一部分，可引起动物的炎症、器官衰竭，甚至死亡。内毒素的作用大致模拟了人类的败血性休克。然后，Tracey 使用电极刺激动物的迷走神经。治疗组血液中的 TNF-α含量为对照组的四分之一，并且没有发生休克。
Tracey 立刻意识到，迷走神经刺激在阻止 TNF-α和其它炎症分子的激增上具有巨大潜力。并且当时已有公司在销售植入式电极，以治疗癫痫。但是，为了在炎症上应用电刺激，Tracey 需要更清晰地了解电刺激对免疫系统的作用机制和可能的副作用。
接下来 15 年里，Tracey 的团队进行了一系列动物实验，以确定迷走神经刺激的作用位置和机制。他们试图在不同的地方切断神经，并使用阻断特异性神经递质的药物。这些实验似乎表明，当迷走神经被刺激时，信号将传导到腹部，然后通过第二神经进入脾脏。
脾脏作为免疫中转站，循环免疫细胞会定期在这里停留一段时间，然后返回血液。Tracey 团队发现，进入脾脏的神经会释放一种名为去甲肾上腺素的神经递质，作用于脾脏中的 T 细胞。Tracey 指出，神经和 T 细胞之间的联系实际上和两个神经细胞之间的突触非常类似，而 T 细胞的行为也和神经元非常类似。T 细胞被激活后，会释放另一种乙酰胆碱的神经递质，然后乙酰胆碱与脾脏中的巨噬细胞结合。当往动物体内注射内毒素后，这些免疫细胞通常会释放 TNF-α到血液中。但巨噬细胞在乙酰胆碱作用下，会减少炎性蛋白的产生（图：作用于免疫系统的电刺激）。
Tracey 的发现为数十年来的一些研究提供了合理的解释。20 世纪 80 年代和 90 年代，当时任职于纽约州罗切斯特大学（University of Rochester）的神经解剖学家 David Felten 对各种动物解剖拍照，从中发现了神经元 - T 细胞突触的微观图像。这种突触不仅存在于脾脏中，还存在于淋巴结、肠道和胸腺中。这些神经元属于交感神经系统，负责调节对某些压力源的机体响应。正如 Tracey 在脾脏中发现的那样，Felten 观察到，这些交感神经元通过分泌去甲肾上腺素刺激 T 细胞——通常这种刺激有助于阻止炎症。
2014 年，日本大阪大学（Osaka University）的神经免疫学家 Akiko Nakai 报道证实，交感神经刺激 T 细胞限制了它们离开淋巴结并进入循环，从而抑制这些 T 细胞进入身体其他部位，及其引起的炎症。但是在许多自身免疫性疾病中，这种神经信号被阻断。
Lorton 和她的孪生姐妹，加州洛马琳达大学（Loma Linda University）的神经学家 Denise Bellinger 发现，自身免疫性疾病大鼠模型中的交感神经通路存在突变。人类也是如此。由于交感神经过度释放去甲肾上腺素，并因此受损，从而导致这些交感神经不再深入免疫系统，失去对炎症的抑制作用。随着疾病的进展，这些神经再次回到免疫系统——但是这一次它们并不调控 T 细胞，而是与其它免疫细胞亚群形成联系。这些重新排列的神经通路实际上会促进炎症，而非抑制炎症。 Bellinger 指出，这种异常的神经回路通常发生在脾脏、淋巴结和关节处，并引起疾病。
但 Bellinger、Lorton 和其他人都对 Tracey 发现的通过迷走神经刺激降低炎症的通路持怀疑态度。澳大利亚墨尔本大学（University of Melbourne）的神经科学家 Robin McAllen 就试图寻找迷走神经与刺激脾脏 T 细胞的神经之间的关系——但到目前为止，他并没有找到任何关联。
Bellinger 认为，迷走神经 “间接地” 通过其它神经作用于脾脏 T 细胞。在电刺激免疫疗法进入临床之前，搞清楚其中的具体回路非常重要。因为“解剖结构很大程度上决定了副作用的类型和强度。
然而，这些怀疑者也不得不承认 Tracey 方法的潜力。Bellinger 指出，在许多自身免疫性疾病中，交感神经重排后变得过度活跃，同时作用与其相反的迷走神经会变得不活跃。迷走神经刺激可能部分恢复这两种神经系统之间的平衡。这只是第一步。Tracey 相信，迷走神经电刺激法可以进入临床，并且具有显著疗效。
前路漫漫
癫痫病人或抑郁症病人接受迷走神经电刺激后，往往会发生一些副作用，例如喉咙疼痛和紧张，或嗓音发颤，正如 Katrin 所经历的那样。刺激迷走神经也可以产生降低心率或增加胃酸等作用。
在这方面，Tracey 并不需要过分担忧。人类迷走神经包含约 100,000 个单独的神经纤维，其分支到达各种器官。但是，每种神经纤维被激活时需要的电量不同，差异可达 50 倍。
Tracey 的前研究生 Yaakov Levine 发现，参与减少炎症的神经纤维的活化阈值较低，只需要 250 万分之一安培（常用的抑制癫痫的电流的八分之一）就可以激活这些纤维。虽然治疗癫痫每天需要长达几个小时的电刺激，但动物实验表明，单次短暂的电刺激就足以长时间控制炎症了。Levine 指出，在乙酰胆碱的调控下，巨噬细胞在 24 小时内都无法产生 TNF-α。Levine 现在就职于 SetPoint 医疗公司，该公司的主营业务是将迷走神经刺激疗法商业化。
2011 年，由于动物研究大获成功，且已经最优化了电刺激条件，外加获得了 SetPoint 的资金支持，Tracey 开始开展人体试验。第一次临床试验的监督者是阿姆斯特丹大学（University of Amsterdam）的风湿病专家 Paul-Peter Tak。在过去几年中，有 18 位类风湿关节炎患者，其中包括 Katrin，接受了电刺激器体内移植。
6 周内，她和另外 11 名参与者的症状得到了改善。实验室检查显示，这 12 名患者血液中的 TNF-α和白细胞介素 - 6 等炎症分子水平有所降低。刺激后 14 天，疗效消失，再次电刺激，则又会有所改善。
自那以后，Katrin 继续使用电刺激的同时，仍然需要每周注射抗风湿药物甲氨蝶呤，以及每日服用一次名为双氯芬酸的消炎丸，但她停止了服用高剂量的免疫抑制类固醇。Katrin 的关节状况有了很大改善，最后得以重返工作岗位。这项试验的结果于去年 7 月被发表于美国国家科学院院刊（Proceedings of the National Academy of Sciences, PNAS）。
