*仅供医学专业人士阅读参考
我们知道，抑癌蛋白p53是人体中最重要的抑癌因子，其在维持基因组稳定、调节细胞周期、诱导细胞凋亡和抑制肿瘤生长方面起着关键的作用。然而，全球约有一半的癌症患者，都存在p53突变，因此，如何有效地恢复p53的功能，也就成为了癌症治疗领域研究的热点。
在这一点上，上海交通大学医学院附属瑞金医院卢敏团队一直走在前列，他们近年来的多项研究不仅揭示了癌症中p53功能丧失的新机制[1-3]，还设计出p53功能恢复策略及其结构学机制[4]，更是发现了迄今唯一有效的p53恢复剂三氧化二砷（ATO，俗称砒霜）[5]，并于2023年，首次在人体中实现了ATO对p53突变体功能的恢复[6]。
近期，
卢敏与其团队张苏江/宋花歆，以及上海交通大学生物医学工程学院丁显廷作为共同通讯在
Cell Reports Medicine
上发表了一项研究成果。他们在以前研究的基础上进一步探讨了ATO在p53突变的小鼠自发性肿瘤模型中的作用机制。
结果在携带p53 R279W突变（对应人类热点突变p53 R282W）的小鼠自发性肿瘤模型中，研究人员先是发现，
ATO治疗不仅显著延长了小鼠生存期，还在70%的小鼠中实现了自发性肿瘤的消退
。
进一步，研究人员证实，
ATO的肿瘤抑制作用主要是通过恢复p53突变体的抑癌功能，并触发干扰素（IFN）信号通路介导的抗肿瘤免疫反应，来实现的。而ATO的这种抗癌效应也能在携带不同p53结构突变体的人类癌细胞和患者来源的肿瘤模型中得到复现
。
论文首页截图
在人类六种经典p53热点突变中，ATO对温敏亚型结构型突变体R282W的恢复能力最强。因此，本研究中，研究人员构建了携带p53 R279W突变（对应人类热点突变p53 R282W）的小鼠自发性肿瘤模型。
结果发现，与野生小鼠相比，携带纯合
p53
R279W/R279W
（W/W）突变的小鼠中位生存期明显更长。此外，在W/W小鼠中，最常见的自发性肿瘤为淋巴瘤（如T细胞淋巴瘤）。
接下来，为了评估ATO对p53 R279W突变体的恢复效果，研究人员进行了体内外实验。结果显示，ATO治疗不仅可以显著上调p53下游靶基因
Cdkn1a
、
Mdm2
的转录水平，还能显著延长W/W小鼠的生存期。
ATO治疗显著延长W/W小鼠的生存期
进一步的免疫组化分析显示，ATO的这种治疗效果主要是通过恢复p53突变体的抑癌功能来实现的
（即通过增加
Cdkn1a
和
Mdm2
的表达，减少肿瘤细胞增殖[Ki67阳性细胞减少]，促进肿瘤细胞凋亡[TUNEL阳性细胞增加]）
，而在
p53
基因缺失的小鼠模型中，则无法观察到ATO的抗肿瘤效应。
随后，利用高分辨率超声成像，研究人员对10只接受ATO治疗的自发性T细胞淋巴瘤小鼠的肿瘤消退情况进行了分析，结果发现，10只小鼠中，有7只小鼠都经历了肿瘤消退，最大肿瘤体积消退率为78%。
ATO治疗使小鼠肿瘤消退
通过对这些小鼠肿瘤组织进行RNA测序和基因富集分析后，研究人员发现，出现肿瘤消退的小鼠肿瘤组织中除了存在p53下游靶基因上调的现象以外，还出现了IFN-α和IFN-γ相关基因（如
IRF5
、
IRF9
、
IFIT1
和
ISG15
）显著上调的现象。而在
p53
基因缺失的小鼠模型中，则同样无法观察到类似的免疫激活效应。
肿瘤消退与免疫系统之间的关系
接下来，在同种异体移植小鼠肿瘤模型中，研究人员发现，ATO治疗可以促进CD8阳性T细胞和NK细胞的浸润，而在CD8阳性T细胞耗竭的情况下，ATO的抗肿瘤效果明显减弱，同样，用抗体阻断IFN-γ的分泌也会显著削弱ATO的抗肿瘤效果。
以上结果提示，ATO治疗可通过恢复p53 R279W突变体的功能，不仅发挥了p53经典的抑癌作用，还触发了免疫系统的抗肿瘤效应来促进肿瘤的清除。
最后，研究人员发现，ATO不仅在小鼠自发性肿瘤模型中有效，还在携带多种可被ATO恢复的p53结构突变体的人类癌细胞和患者来源的肿瘤模型中发挥类似的抗癌效果。
研究主要内容
总之，该研究发现，ATO治疗能恢复p53突变体功能，并激活免系统的抗肿瘤能力。提示p53不仅是一个肿瘤抑制因子，也可作为一个免疫调节因子，未来通过将针对p53功能恢复与现有的免疫治疗方法结合，或许可作为增强癌症治疗效果的一个新策略。
