主要观点总结
本文介绍了新药研发中有关Brenzavvy（bexagliflozin）药物的详细信息，包括药物剂型、规格、给药途径、适应症等。文章重点描述了药物的溶解度和溶出方法，包括FDA对溶出方法的审评和申请人的相关研究。同时，文章还涉及原料药工艺、质量分析控制等话题，并提供了相关难点分析和CMC研究策略。作者拥有近20年的药物研发经验，分享了自己的专业知识和经验。
关键观点总结
关键观点1: 药物基本信息
Brenzavvy（bexagliflozin）是一种用于成人2型糖尿病控制的口服药物，有片剂剂型，规格为20mg。
关键观点2: 药物的存储条件和生物药剂学特性
该药物需要在特定的温度和湿度条件下存储，且是一种蓝色薄膜涂层速释片，具有延长的体外药物释放特征。
关键观点3: 药物的溶解度和溶出方法
申请人对药物的溶解度进行了深入研究，并使用了多种溶出方法来评估药物的释放速率。FDA对拟定的溶出方法进行了审评，认为该方法对商业化批次释放和稳定性测试具有适用性。
关键观点4: 药物研发中的难点和策略
文章提到了创新药研发中的常见难点，如原料药工艺、质量分析控制等，并分享了相关策略和方法。
关键观点5: 作者背景和分享内容
作者拥有近20年的药物研发经验，分享了精彩原创集锦和多次主题演讲，涉及新药研发与注册申报、质量研究要点和案例分析等内容。
正文
|
NDA
序号
|
214373
|
|
申请人
|
Theracos Sub LLC
|
|
药物
名
|
Brenzavvy (bexagliflozin)
片
|
|
剂型
|
片剂
|
|
规格
|
20mg
|
|
给药途径
|
口服
|
|
Rx/OTC
分类
|
Rx
|
|
适应症
|
成人
2
型糖尿病控制
|
|
制剂性状
|
蓝色、胶囊形、双凸、斜边、薄膜包衣片，一侧印有有
“2”
和倒置的
“2”
，另一侧没有印字。片剂包装在
30ct
或
90ct
高密度聚乙烯（
HDPE
）瓶中，带有（
b
）（
4
）封口（
b
）（
4
）。
|
|
存储条件
|
在
20°C
至
25 °C
下储存，允许在
15°C
至
30°C
之间短暂储存。
|
生物药剂学
Theracos Sub, LLC申请拟定的Bexagliflozin片，20毫克。为蓝色薄膜涂层速释片，在拟定的溶出方法中具有延长的体外药物释放特征。FDA重点审评了拟定的质量控制溶出方法和标准的可接受性。
溶解方法和验收标准：
根据所提供的信息，拟定溶出方法和溶解验收标准是可以接受。
申请人确定了原料药Bexagliflozin在KCl/HCl缓冲液（pH 1.0）、NaOAc/HOAc缓冲液（pH 4.5）和NaOH/KH2PO4缓冲液（pH 7.6）中的饱和浓度。没有观察到溶解度随pH变化而显著变化。溶解度的平均值在37°C下16小时后为0.44、0.46和0.46mg/ml，在37°C条件下，24小时后为0.45、0.51和0.43mg/ml，pH值分别为1.0、4.5和7.6。
拟定的商业化规格为20毫克，在上述任何缓冲液中很容易溶解在250ml中，因此申请人认为，根据BCS标准，Bexagliflozin原料药是一种高溶解性化合物。
FDA同意申请人对原料药的溶解度定性，其渗透性为低至中。
申请人使用拟定的溶出方法评估了Bexagliflozin片的溶出速率：20毫克规格含不同比例和等级的辅料。
申请人进行了一系列实验，以确定增加片剂总重量对溶出曲线的影响。片剂总重量的变化涉及添加影响片剂释放的辅料。具体见下表：
申请人进行了一系列研究，以确定SUPAC I级和II级变化对处方的影响（表4）。
申请人观察到了辅料的比例变化，会影响到Bexagliflozin片的溶出速率，如下图。
申请人对拟定商业化处方中的辅料数量变化进行了额外的确认性研究。处方中心点（表5中3、4和11代表商业化处方。其他（1、2、5、6、7、8、9和10）使用表5第一行所示的可变辅料用量。
申请人观察到XX辅料数量变化，与中心点处方对比，没有显著影响溶出曲线。同样，XX辅料数量的一致增加或减少（6和9），对中心点处方对比，没有显著影响溶出曲线。然而，XX辅料量的变化显著影响溶出速率（2、5、7和8）。溶出方法可以用于区分这些辅料比例变化得到的制剂。
申请人使用不同PSD大小的辅料制备得到的制剂溶出如下，发现使用大PSD的辅料得到的制剂溶出速率更快。
申请人同时使用不同级别辅料生产的制剂，溶出曲线结果表明，不同级别辅料得到的制剂溶出没有明显区别。
申请人使用不同PSD原料药批次制备得到的制剂，发现溶出速率的系统性变化很小。
FDA评估：申请人充分证明了拟定溶出方法对商业化Bexagliflozin片的批次释放和稳定性测试的适用性。拟定溶出方法显示了对制剂中辅料比例和不同粒度辅料变化的区分能力。
拟定溶出方法
（900毫升0.1 N HCl，USP方法I，50转/分）可以满足用于商业化制剂的质量控制。
虽原料药在不同pH值溶液中的溶解度不高，但基于商业化规格20mg，在250ml的缓冲液中很易溶解，因此原料药被定义为高溶化合物。
Bexagliflozin制剂溶出方法开发，考察了不同辅料比例的制剂，不同粒度辅料的制剂，拟定溶出方法具有一定区分能力。对于不同级别辅料，不同粒度原料药的制剂，拟定溶出方法不具有区分力。FDA认可了申请人拟定的溶出方法。
作者精彩原创集锦
1、
创新药研发中原料药工艺与沟通交流常见难点
2、
创新药研发中「制剂工」常见难点
3、创新药研发中「变更」相关难点
4、
创新药研发中「质量分析控制」相关难点（1）
5、
创新药研发中「质量分析控制」相关难点（2）
6、
创新药研发难点分析与CMC研究策略探讨
7、
《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）原料药变更的问答》浅析
8、
FDA：原料药中亚硝胺风险评估的最新观点
