范云教授： 达拉非尼联合曲美替尼再获力证，BRAF突变NSCLC中国人群全面获益

传统化疗方案治疗BRAF突变NSCLC，一线客观缓解率（ORR）仅20%左右 [2] ，而免疫治疗目前尚无大样本、前瞻性的临床研究数据 [3] ，欧洲回顾性研究IMMUNOTARGET显示BRAF突变NSCLC患者免疫单药治疗ORR 24%，无进展生存期（PFS）3.1个月，传统化疗免疫获益有限。

达拉非尼联合曲美替尼的全球多中心II期研究（NCT01336634）结果显示 [4] ，双靶方案一线治疗BRAF V600突变NSCLC患者ORR达64%（图1），PFS 14.6个月（图2），总生存期（OS） 24.6个月（图3），相对于传统的化疗和免疫治疗显著为患者带来生存的获益。在安全性方面，达拉非尼联合曲美替尼不良反应可控可管理，对于常见不良反应发热，临床也有比较成熟的处理经验和流程，患者的整体耐受性和依从性都很高。综上所述，D+T双靶方案疗效卓越，安全性好。

达拉非尼联合曲美替尼的双靶方案治疗BRAF V600突变NSCLC中国患者注册研究结果于2024年12月发表于 Translational Lung Cancer Research [5] 。这一研究的发布对于达拉非尼联合曲美替尼的双靶方案在中国患者的应用提供了重要的循证医学证据。

研究结果显示，中国人群ORR 75%,疾病控制率（DCR）95%（图4），优于全球人群ORR 64%，DCR 75%。中国人群的PFS和OS数据尚不成熟，该生存数据也有望在2025发布。

在安全性方面，中国人群安全性优，发热发生率低于全球研究数据。中国人群发热发生率45%（9/20），3级以上仅5%（1/20）；全球人群 64%（一线治疗），3级以上11%。

在生活质量方面，中国人群的生活质量数据也非常理想。生活质量（QoL）评估量表（EORTC QLQ-C30和QLQ-LC13）显示，在19个评估项目中，85%以上患者在治疗期间生活质量保持稳定或改善。

达拉非尼联合曲美替尼除了疗效和安全性展现出优越性，也是目前中国市场上唯一医保报销的双靶治疗标准方案，并成功续约2025医保，再次降价11%，有望造福更多中国患者。整体来说，达拉非尼联合曲美替尼在疗效，安全性及可及性方面，为中国患者带来更好的治疗选择。

BRAF突变可出现在 EGFR/ALK-TKI耐药后，其中一、二代EGFR-TKI耐药后1%会发生继发性BRAF突变，而三代EGFR-TKI奥希替尼耐药时有3%-10%会出现BRAF突变 [6] ，既往EGFR TKIs耐药后以化疗±贝伐珠单抗为基础的方案，尚有较大未被满足的治疗需求。

BRAF V600是EGFR-TKI治疗后旁路激活导致耐药，以达拉非尼+曲美替尼联合EGFR-TKI可以精准克服耐药，为患者带来临床获益，国内真实世界研究证实 [7] ，达拉非尼+曲美替尼联合奥希替尼治疗继发BRAF突变的患者PFS可达13.5个月（图5），整体安全性较好，患者可耐受。此外，达拉非尼联合曲美替尼在BRAF V600突变的NSCLC中全线均可报销，也为三靶联合提供了临床应用的基础。

立足当下，着眼未来，范云教授强调，D+T双靶方案在晚期NSCLC患者中的疗效及安全性已经得到证实，在此基础上，拓宽药物的适用范围让更多的患者获益是未来亟待解决的问题。目前，国内已经有研究中心在开展双靶方案在围术期中的疗效及安全性探索。此外，BRAF V600突变NSCLC的治疗还需要对BRAF靶向治疗的原发性和获得性耐药问题进行更深入的研究。在明确耐药机制的基础上，相信这类患者能获得更精准的治疗。靶向治疗与全身治疗或局部治疗手段的联合治疗策略，有望成为突破耐药的重要的探索方向。