【前沿进展】SOS1抑制剂增强KRAS G12C抑制剂疗效并延缓肺腺癌耐药发展

研究首先评估了SOS1i与G12Ci在不同KRAS G12C突变肺腺癌细胞系中的协同作用。通过在3D球状体培养条件下对H358细胞进行9×9剂量矩阵的药物处理，研究者发现SOS1i与G12Ci之间存在显著的协同效应。

• 抑制MAPK信号通路：通过RNA测序分析研究者发现，SOS1i显著影响了与MAPK信号通路相关的基因表达，并且在与G12Ci联合使用时，这种影响更为显著。特别是在6小时时，SOS1i对MAPK调控的转录活性的影响比G12Ci单独使用时更为显著。此外，联合使用SOS1i和G12Ci在6小时和72小时时均能增强对MAPK依赖性转录变化的抑制效果。

• 抑制缺氧信号通路： 通过基因集富集分析（GSEA）研究者发现，SOS1i和G12Ci的联合应用在6小时时对缺氧基因的表达有显著的下调作用。此外，SOS1i单独使用或与G12Ci联合使用时，能够显著下调与缺氧相关的基因表达，这一效果在联合使用时更为明显。

研究进一步评估了SOS1i在多个KRAS G12C突变的细胞系中对G12Ci耐药性的影响。结果显示，SOS1i能够增强G12Ci的效力，并且这种协同作用受到SOS2蛋白水平的调节。在SOS2蛋白水平较高的细胞系中，SOS1i 与 G12Ci 的协同作用较弱，需要同时抑制SOS1和SOS2才能实现最佳的协同效果。降低血清浓度或敲除 SOS2 基因可恢复协同作用，表明 SOS2 信号通路可补偿 SOS1i 的作用。更重要的是，SOS1i 可有效抑制 G12Ci 治疗后 ERK 信号通路的反弹，这种反弹信号通常与药物的内在/适应性耐药相关。

• G12Ci诱导DTPs： 除了克服内在/适应性耐药外，理想的联合治疗方案还应进一步延缓获得性耐药的发展。研究还发现，G12Ci 治疗可导致 ALDH 活性高的细胞比例增加，这表明药物耐受持久性细胞（DTPs）得到了富集。

• SOS1抑制剂重新敏化DTPs：由于治疗耐药性被认为源于 DTP 群体，因此我们进一步评估了 SOS1 抑制剂靶向 ALDHhigh DTP 的程度。研究显示，SOS1i可以使 DTP 对 G12Ci 重新敏感，并有可能在获得性耐药发展之前靶向预先耐药的 LUAD 群体。

• 抑制G12Ci诱导的TICs数量增加：肿瘤起始细胞 (TIC) 是 DTP 群体中具有干细胞样特性的一个亚群，具有自我更新和不对称分裂的能力，TIC 群体被认为是治疗失败后导致肿瘤复发的主要细胞群体。研究者评估了SOS1i对G12Ci诱导的TICs的影响。结果表明，G12Ci导致TICs频率增加，而SOS1i能够抑制这种增加。这表明SOS1i可能通过直接作用于TICs来限制G12Ci耐药性的发展。

KRAS G12C 抑制剂的有效性受到内在和获得性耐药的限制，因此，迫切需要采用联合治疗方案来改善 KRAS G12C 突变型肿瘤患者的临床结果。这项研究为模拟 G12Ci 耐药性的演变以及评估在此过程中联合治疗的影响提供了一个框架。SOS1 抑制剂可以限制 G12Ci 耐药性发展的每个阶段SOS1 抑制剂增强了 G12Ci 的效价，并抑制了适应性耐药，从而提高了 G12Ci 对 LUAD 细胞的杀伤力。SOS1 抑制剂还使 DTP 对 G12Ci 重新敏感，从而延缓并抑制了 G12Ci 获得性耐药的发展。SOS1 抑制剂可以靶向 G12Ci 耐药性发展的每个阶段，即使在存在 KEAP1/STK11 共突变的情况下也是如此，这揭示了 SOS1 抑制剂 + G12Ci 联合治疗的临床应用潜力，并为未来的临床试验提供了参考。综上所述，这些结果表明SOS1i通过多种机制增强了G12Ci的疗效，并延迟了耐药性的发展，这可能对提高KRASG12C突变LUAD患者的治疗效果具有重要意义。