郑刚教授：小剂量阿司匹林预防动脉粥样硬化性心血管疾病（上篇）

Clinic門诊新视野 · 公众号 · 医学 · 2025-01-29 07:30

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作者：泰达国际心血管病医院郑刚

30年前，抗血小板试验合作组织首次发布了145项关于延长抗血小板治疗以预防各类患者死亡、心肌梗死（MI）和中风（血管事件）的随机试验个体参与者数据（IPD）概述 ^[1] 。最广泛测试的抗血小板方案是“中剂量”（75~325mg/天）阿司匹林，抗血小板试验合作组织没有发现任何证据表明，在预防血管事件方面，更高剂量的阿司匹林或任何其他抗血小板方案比中剂量阿司匹林更有效 ^[2] 。在过去的30年里，我们见证了抗血小板领域的几项发展，包括①大量探索阿司匹林在动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）一级预防中作用的试验 ^[3] ；②制药行业多次尝试开发比阿司匹林更有效、更安全的抗血小板药物 ^[4] ；③经皮冠状动脉介入治疗（PCI）后，重点从疗效转向安全性，导致强烈的舆论运动支持无阿司匹林抗血小板方案 ^[5] ；④一项IPD荟萃分析，比较P2Y₁₂抑制剂单药治疗与阿司匹林单药治疗对冠状动脉事件的二级预防 ^[6] 。此外，支持低剂量阿司匹林对结直肠癌（和其他消化道）癌症的化学预防作用的证据已得到加强 ^[7] 。鉴于抗血小板领域的发展，本文将重新审视阿司匹林在心血管风险连续体中预防动脉粥样硬化血栓形成的作用，将为阿司匹林的作用机制、药代动力学和药效学提供临床视角，将详细讨论其临床疗效和安全性。

1 作用机制

阿司匹林低剂量（即75~100 mg每日一次）预防动脉粥样硬化血栓形成与双功能酶前列腺素（PG）G/H合成酶-1的永久失活有关，该酶催化前列腺素生物合成的第一个承诺步骤，即花生四烯酸通过其环加氧酶（COX）和过氧化物酶活性依次转化为PGG2和PGH2 ^[8] 。收缩剂血栓素A2（TXA2）及其与血小板膜上特定前列腺素受体TP的相互作用是血小板活化的三个重要且基本独立的途径之一，包括二磷酸腺苷（ADP）-P2Y₁₂和凝血酶-PAR-1激动剂-受体相互作用，已经批准的抗血小板药物的药理学调节 ^[9] 。特别是，TXA2-TP和ADP-P2Y₁₂由外向内信号为血小板活化提供了两个扩增回路，因为任何膜刺激都会立即触发血小板合成TXA2和释放ADP，进而诱导进一步的血小板活化 ^[9] 。

阻断一种或另一种可能会对动脉粥样硬化血栓形成产生类似的保护作用，并对原发性止血产生类似的损害，但由于血小板活化信号的这些扩增回路存在一些冗余，阻断这两种信号时的叠加作用较小 ^[9] 。低剂量阿司匹林和P2Y₁₂抑制剂的随机临床试验（RCT）结果，无论是作为单一疗法还是作为双联抗血小板疗法（DAPT）联合使用 ^[4,8,9] 。阿司匹林使血小板COX-1失活的不可逆性质的临床意义与每天重复给药时酶的累积失活 ^[10] 和低剂量下COX同工酶的选择性抑制 ^[11] ，导致的效力八倍变化有关前者反映在这样一个事实上，即抑制血小板COX-1 50%所需的阿司匹林剂量（即其ID50）从单次口服给药后的26mg增加到每天重复给药后约3mg ^[10] 。后者意味着，当每天服用一次低剂量时，阿司匹林完全阻断血小板COX-1活性，同时在很大程度上保留了COX-2活性的临床相关部位（如血管内皮细胞和肾细胞），这不是因为药物对两种COX同工酶的亲和力不同，而是因为其半衰期短，并且任何乙酰化的COX-2在有核细胞中在几个小时内重新合成。不可逆或可逆地抑制（替卡格雷）血小板ADP受体，从而阻断ADP信号传导，体内无法检测到特定的生化或功能变化（尽管体外可测量），阿司匹林抑制血小板产物TXA2的产生 ^[4] ，通过测量其稳定的酶代谢物（如11-脱氢-TXB2）的尿液排泄量，评估体内TXA2的生物合成，提供了血小板活化的非侵入性生物标志物 ^[9] ，并有助于确定低剂量阿司匹林可能特别有效的临床环境 ^[12] 。

2 药代动力学

阿司匹林的药代动力学相对简单，不需要代谢活化，口服生物利用度约为50%，15~20分钟半衰期 ^[4] 。由于其弱酸性，该药物在胃和上消化道中迅速吸收，没有活性转运蛋白，并在肝脏中进行首过代谢，导致乙酰水杨酸部分脱乙酰化为水杨酸。门静脉血代表了抗血小板药效学的重要系统前室，因为血小板在早期暴露于比全身循环中高出约两倍的阿司匹林浓度 ^[13] 。药物动力学参数，如最大血浆浓度（Cmax）和药物达到最高浓度的时间（Tmax），取决于阿司匹林的配方，并影响血小板TXA2产生的抑制率，肠溶制剂需要4~5小时才能达到峰值抗血小板作用 ^[13] 。阿司匹林的不可逆作用机制和短半衰期允许“即使即用”的抗血小板作用模式，并限制任何额外的血小板作用，从而降低与传统非甾体抗炎药（tNSAIDs）相比的血管和胃肠道（GI）毒性 ^[14] 。

简单的药代动力学限制了药物相互作用的可能性。事实上，低剂量阿司匹林唯一与临床相关的相互作用是与一些非甾体抗炎药，如布洛芬（ibuprofen）和萘醌（naproxen），当它们存在于患者的血流中时，可能会限制阿司匹林与Ser-529的接触，因为它们对COX-1通道内的一个共同对接位点（精氨酸-120）具有更高的亲和力 ^[15] 。同时服用布洛芬，而不是塞来昔布（celecoxib）、对乙酰氨基酚（paracetamol）或双氯芬酸（diclofenac），可以防止低剂量阿司匹林引起的不可逆血小板抑制，并可能限制其心脏保护作用 ^[15,16] 。此外，未能怀疑或检测到这种药物-药物相互作用可能是过去许多关于所谓阿司匹林“耐药性”的报告的原因 ^[17] 。不需要将乙酰水杨酸转化为活性代谢产物，也不受细胞色素P450同工酶基因多态性影响的药代动力学确保了高度可重复的抗血小板药效学 ^[4,17] 。然而，一些低剂量阿司匹林肠溶制剂的生物利用率较低，从小剂量肠溶制剂较高pH环境中的吸收较差，可能会导致血小板抑制不足，特别是在较重的受试者中 ^[18] 。因此，在体重指数（BMI）>35 kg/m ² 或体重>120 kg的患者中作为单一疗法使用时，应首选普通阿司匹林制剂而非肠溶阿司匹林制剂 ^[18] 。在适应性二级预防试验的事后二级分析中，与未包衣阿司匹林相比，肠溶阿司匹林与统计学上显着的疗效或安全性优势无关，无论剂量如何 ^[19] ，目前尚不清楚在何种情况下前者应优于后者。

3 药效学

传统上，抗血小板药物的剂量发现研究是通过基于光学聚集原理的血小板功能测量来指导的 ^[20] 。这项技术导致了第一种聚集抑制剂，即ATP和腺苷的发现 ^[20] ，但存在主要局限性，主要与在富血小板血浆中添加特定血小板激动剂（如ADP或花生四烯酸）时记录非特异性信号（透光性）有关 ^[22] 。在一项对48名健康志愿者的研究中，他们被随机分配每天服用100 mg阿司匹林1~8周，每周测量6次功能和生化测定，血清TXB2的信噪比最高，个体间和个体内的变异性最低 ^[23] 。根据血清TXB2测量，阿司匹林是一种强效（即以非常低的剂量起作用）和高效（即几乎抑制血小板TXA2产生>99%）的血小板COX-1活性抑制剂。

然而，它经常被错误地描述为“弱”抗血小板药物，因为它对高浓度ADP或胶原蛋白诱导的血小板聚集的影响有限。这在很大程度上是由于这些激动剂不同于花生四烯酸，它们通过TXA2依赖性和TXA2非依赖性途径激活血小板 ^[9] 。虽然阿司匹林作为抗血小板药物的初步评估是基于预测相对高剂量（975~1300 mg）和重复每日给药（如t.i.d.或q.i.d）需求的功能测定 ^[24-25] ，但低剂量阿司匹林的进一步开发在很大程度上受反映其作用机制的生化测定的指导 ^[11,26,27] 。后者成功预测了该药物的两个重要特征，即最佳每日一次的方案和低剂量抗血栓作用的饱和性 ^[11,26,27] 。低剂量阿司匹林抗血小板药效学为这在很大程度上取决于全身生物利用度，因为血小板COX-1的前全身（即在门静脉血中发生）乙酰化 ^[13,28] 。血小板COX-1在每天重复给药后会逐渐失活 ^[11] ，由于酶乙酰化的不可逆性 ^[26] ，确保几乎完全抑制TXA2的产生，并限制个体间的差异 ^[23] 。系统可用的阿司匹林还可以乙酰化巨核细胞COX-1，确保长期（即>24小时）抑制血小板TXA2的生成 ^[23,26] 。

血小板更新率是阿司匹林抗血小板作用持续时间的主要决定因素，正如骨髓增生性肿瘤研究所表明的那样 ^[29] ，并在计算机上建模 ^[30] 。虽然生理性巨核生成和血小板生成确保至少24~48小时的血小板TXA2生成完全抑制，但在血小板更新增强的情况下，由于药物靶点的加速更新，阿司匹林抗血小板作用的持续时间缩短 ^[29] 。这可能是短暂的，如泵心脏手术后观察到的 ^[31] ，也可能是持续的，如原发性血小板增多症患者所报告的 ^[32] 。将给药间隔从24小时缩短到12小时，但不将阿司匹林的每日剂量加倍，可以挽救低剂量阿司匹林抗血小板作用受损并防止与急性炎症相关的血小板活化 ^[31] 和血小板周转增加 ^[31,32] 。类似的考虑可能适用于噻吩并吡啶类药物（噻氯匹定、氯吡格雷和普拉格雷） ^[33] ，与阿司匹林一样，噻吩并吡啶的特征是短效活性部分（活性代谢产物）永久灭活其血小板药物靶点（即P2Y₁₂） ^[4] ，具有与可变血小板周转相关的持久抗血小板作用 ^[33] 。

4 临床疗效

4.1 与安慰剂比较 阿司匹林作为抗血栓形成剂的临床疗效已在安慰剂对照随机对照试验中进行了评估，该试验涉及从明显健康、中年、低风险个体到急性MI、中风或急性缺血患者的全谱动脉粥样硬化。此外，阿司匹林试验使用了可变随访，从短至几周到长至10年不等 ^[8,34] 。在第二次国际梗死生存研究中，在疑似MI症状发作后24小时内开始每天服用一次低剂量阿司匹林（162.5 mg），在17 000多名患者中，5周血管死亡率（主要终点）显著降低了23%，非致命性再梗死降低了49%，非致死性卒中降低了46% ^[35] 。在约2 600名不稳定冠状动脉疾病患者中进行的三项较小但较长期（12周至2年）的安慰剂对照随机对照试验一致表明，阿司匹林治疗（每天75~1300 mg）使发病率减半 ^[36-38] 。两项具有类似方案的随机对照试验，即国际卒中试验和中国急性卒中试验，在急性缺血性卒中症状发作后48小时内，随机约4万名患者接受2至4周的每日阿司匹林治疗（分别为300和160mg）或安慰剂治疗，死亡或非致命性卒中的减少幅度比急性MI报告的要小 ^[40] 。

基于大量安慰剂对照随机对照试验，长期（2~3年）阿司匹林治疗对血管并发症高危受试者随后发生MI、中风或血管死亡的风险具有决定性的净益处 ^[8,34] 。在这些不同的临床组中，长期阿司匹林治疗对心血管事件的比例效应相当均匀，根据所有随机对照试验的概述，其比值降低在20%~25%之间 ^[34] 。不同类别患者抗血小板预防均绝对获益 ^[8] 。长期抗血小板预防的最低有效日剂量在50至100mg之间，没有证据表明高剂量更有效，与血小板COX-1的饱和性一致。低剂量下失活 ^[8] 。这一证据基于采用不同阿司匹林给药方案的随机对照试验的间接比较 ^[34] ，以及在急性冠状动脉综合征 ^[41] 和ASCVD稳定患者中，低剂量与高剂量的有限数量的头对头随机比较 ^[42] 。也没有令人信服的证据表明阿司匹林抗血栓作用的剂量要求在不同的临床环境中或根据体重而有所不同 ^[8,17,41,42] 。同样，没有证据表明阿司匹林对主要血管事件的影响受到性别、年龄、合并治疗或一级与二级预防的影响。

在涉及19 114名没有已知心血管疾病（CVD）的健康老年人（中位年龄为74岁）的ASPREE试验中，使用低剂量阿司匹林并没有导致CVD风险显著低于安慰剂[风险比（HR）0.95] ^[43] 。然而，ASPREE广泛引用的低剂量阿司匹林在老年无效的信息可能是误导性的，原因如下：①CVD不是主要的心血管疾病ASPREE终点；②CVD是预先指定的次要终点，是血小板依赖性和血小板非依赖性事件的复合物，即致命性冠心病、非致命性MI、致命性或非致命性中风或心力衰竭住院；以及③当分析仅限于致命性冠心病、非致命性MI或致命性或非致命性缺血性卒中的传统组合时，阿司匹林组的这一终点发生率为每1000人年7.8起事件，安慰剂组为每1000人为年8.8起事件（HR=0.89）。尽管存在严重的局限性，但这些结果作为一篇单独的独立论文发表在《新英格兰医学杂志》 ^[43] 。

一级（通常减少10%~12%）和二级（典型地减少20%~25%）预防试验中相对风险降低的明显数字差异最有可能是由于前者的持续时间（6.9年）比后者（2.5年）长得多，以及试验药物依从性随时间的丧失。低剂量阿司匹林抗血栓疗效的证据强度与整个ASCVD风险谱中安慰剂对照随机对照试验的数量、样本量和持续时间有关。在冠状动脉血运重建和其他药物预防策略（如他汀类药物）制定之前，这些证据积累的时间框架代表了潜在的局限性。治疗和预防方面的这些改进有望降低严重血管事件的基线风险，从而降低添加阿司匹林的绝对益处。然而，血运重建和他汀类药物治疗不太可能改变与使用阿司匹林相关的相对风险降低，如果其益处与其他策略的益处相加，正如它们不同的作用机制所预期的那样。

参考文献

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