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Cell Metab | 高平/张华凤/孙林冲揭示胆汁酸代谢异常通过抑制NK细胞促进肝癌

BioArt · 公众号 · 生物 · 2025-02-26 08:21

正文

肝脏是人体最重要的代谢器官，它在合成初级胆汁酸、储存糖原、调节碳水化合物和代谢脂肪酸等过程中均发挥重要作用。肝脏中初级胆汁酸由胆固醇在一系列酶促反应下催化产生，随后被肠道微生物群分解成次级胆汁酸。胆汁酸作为胃肠道的关键组成部分，通过与肠道微生物的互作将肝肠代谢联系起来。近年来的研究表明胆汁酸代谢紊乱与菌群失调、肝癌发生密切相关 【1-4】 。但是，调控初级胆汁酸的宿主代谢酶与肝癌之间的关系目前仍然不清楚。

2025年2月25日，南方医科大学/广东省人民医院 高平/孙林冲 团队联合中国科学技术大学 张华凤 团队在 Cell Metabolism 杂志在线发表题为 AKR1D1 suppresses liver cancer progression by promoting bile acid metabolism-mediated NK cell cytotoxicity 的研究论文。该研究 揭示了 胆汁酸代谢酶AKR1D1通过 B. ovatus -iso-LCA-NK细胞轴调控肝癌免疫的关键作用及意义 。该研究发现AKR1D1 基因敲除小鼠通过肠道微生物卵形拟杆菌（ B. ovatus ）促进 异石胆酸 （ iso-LCA ）的积累，损害 NK 细胞的肿瘤杀伤能力，加速 肝细胞癌 （ HCC ）的发展。

胆汁酸的合成涉及肝脏内一系列代谢酶的催化过程，通过分析肝癌临床样本中宿主胆汁酸代谢酶相关基因的表达，研究人员发现AKR1D1在肝癌组织中的表达显著降低，且该基因的表达与肝癌患者预后呈正相关。研究人员利用多种肝癌诱导模型，发现敲除AKR1D1显著促进小鼠肝癌进展；更为重要的是，敲除AKR1D1的小鼠长期饲养会自发产生肝癌，表明AKR1D1是潜在的抑癌基因。进一步分析发现AKR1D1敲除鼠荷瘤肝脏内浸润的NK细胞、以及分泌杀伤性细胞因子（IFN-，TNF-α，Granzyme B）的NK细胞比例均显著降低。利用中和抗体清除体内NK细胞或利用NK特异性缺失的小鼠等实验均证明NK细胞对于AKR1D1缺失促进的肝癌进程至关重要。代谢组学分析发现AKR1D1敲除小鼠的肝脏和血液中，次级胆汁酸iso-LCA含量异常增加。进一步作者发现iso-LCA可显著抑制小鼠NK细胞分泌杀伤性细胞因子，且这种调控作用依赖于转录因子CREB1的磷酸化水平。此外，腹腔注射iso-LCA通过抑制肿瘤浸润的NK细胞杀伤效应加速肝癌进程。

AKR1D1负责初级胆汁酸的产生，但AKR1D1缺失导致的次级胆汁酸的改变机制并不清楚。宏基因组测序分析发现AKR1D1敲除鼠出现肠道菌群紊乱；菌群-胆汁酸关联分析发现iso-LCA和 B. ovatus 存在很强的相关性。厌氧培养实验结果表明 B. ovatus 可以将CDCA分解为iso-LCA。灌胃 B. ovatus 可加速小鼠肝癌，并且抑制肝脏瘤内NK细胞的比例和杀伤能力。肝癌临床样本的检测结果也表明AKR1D1的水平与患者粪便来源的 B. ovatus 及血清来源的iso-LCA均有明显的相关性。最后研究人员借助蛋白质结构模拟，筛选出与iso-LCA结构类似但发挥潜在拮抗作用的化合物螺内酯（spironolactone）。螺内酯本身是一种醛固酮受体拮抗剂，临床上作为保钾利尿剂治疗水肿和高血压。在这项研究中，作者发现它可以通过拮抗iso-LCA对NK细胞的杀伤抑制效果，发挥肿瘤抑制作用。小鼠体内联合治疗实验也证实螺内酯能够显著提高抗PD-1抗体的肝癌免疫治疗效果 （图1） 。

图1. AKR1D1通过 B. ovatus -iso-LCA-NK细胞轴调控肝癌免疫

综上，该研究发现胆汁酸代谢酶AKR1D1 的缺失会导致肠道中 B. ovatus 的增加，从而将初级胆汁酸 CDCA分解成次级胆汁酸 iso-LCA；肝肠循环中积累的iso-LCA 以CREB1活化依赖性方式抑制肝脏内NK细胞的抗肿瘤反应，从而促进HCC。重要的是，临床用药螺内酯作为iso-LCA 结构类似物，通过抑制其功能，重塑NK细胞的抗肿瘤活性而增强免疫治疗效果。

魏浩然博士、索彩霞博士和顾雪梅博士为本文的共同第一作者；高平教授，张华凤教授以及孙林冲研究员为共同通讯作者。广州市第一人民医院曹杰教授、清华大学董忠军教授、香港大学黄俊铭教授、中国科大第一附属医院荚卫东教授等在临床样本、工具鼠和细胞实验方面提供了大力支持和帮助。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2025.01.011

制版人：十一

参考文献

1. Jia W, Xie G, Jia W. Bile acid-microbiota crosstalk in gastrointestinal inflammation and carcinogenesis. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2018 Feb;15(2):111-128. doi: 10.1038/nrgastro.2017.119.

2. Jia W, Xie G. Probiotics, bile acids and gastrointestinal carcinogenesis. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2018 Apr;15(4):205. doi: 10.1038/nrgastro.2018.24.

3. Quante M, Bhagat G, Abrams JA, Marache F, Good P, Lee MD, Lee Y, Friedman R, Asfaha S, Dubeykovskaya Z, Mahmood U, Figueiredo JL, Kitajewski J, Shawber C, Lightdale CJ, Rustgi AK, Wang TC. Bile acid and inflammation activate gastric cardia stem cells in a mouse model of Barrett-like metaplasia. Cancer Cell. 2012 Jan 17;21(1):36-51. doi: 10.1016/j.ccr.2011.12.004.

4. Yoshimoto S, Loo TM, Atarashi K, Kanda H, Sato S, Oyadomari S, Iwakura Y, Oshima K, Morita H, Hattori M, Honda K, Ishikawa Y, Hara E, Ohtani N. Obesity-induced gut microbial metabolite promotes liver cancer through senescence secretome. Nature . 2013 Jul 4;499(7456):97-101. doi: 10.1038/nature12347.

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