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Nature | 当"保安"变成"内鬼"：GABA能神经元如何滋养致命脑瘤

生物探索 · 公众号 · 生物 · 2025-02-23 15:30

正文

引言

在中枢神经系统的隐秘战场，一群狡猾的癌细胞正通过意想不到的方式窃取生长密码。斯坦福大学团队2月19日在 《Nature》 发表的突破性研究“ GABAergic neuron-to-glioma synapses in diffuse midline gliomas ”，首次捕捉到儿童致命脑瘤—— 弥漫性中线胶质瘤（Diffuse Midline Glioma, DMG） 与脑内神经元展开"致命对话"的确凿证据：这些肿瘤细胞通过GABA能突触（GABAergic synapse）与健康神经元建立直接电连接，竟将抑制性的神经递质转化为"增殖燃料"！更令人震惊的是，常用于儿童镇静的苯二氮卓类药物（Benzodiazepines）被证实可能为肿瘤"踩油门"。这项发现不仅揭开脑瘤生长的惊天骗局，更对全球儿童脑瘤诊疗方案提出紧迫警示。

数据显示，携带H3K27M突变的DMG患儿中位生存期仅11-13个月，85%的肿瘤位于手术禁区脑干。研究团队通过单细胞测序（scRNA-seq）发现，这些癌细胞竟高度表达GABA_A受体亚基（α3、β3、γ2），完美复刻少突胶质前体细胞（OPC）的发育特征。电生理实验显示，每个DMG细胞通过约20个功能性突触接收神经信号，其GABA电流强度可达22pA（p=0.028）。令人担忧的是，常用镇静药劳拉西泮（Lorazepam）可使肿瘤增殖率飙升103%（p=0.004），直接威胁患儿生存——这等于是把救命药变成致命毒药！

这项研究颠覆了"神经活动抑制癌症"的传统认知，首次揭示脑肿瘤如何将神经元网络转化为生存武器。 当突触连接成为癌细胞分裂的开关，我们可能需要重新评估数十种中枢神经药物的安全性，更开启了靶向神经微环境（Neural niche）的全新疗法蓝图。 在这场关乎生命起源与消亡的分子博弈中，科学再次证明：最危险的敌人，往往藏在最意想不到的地方。

数据点睛：

患者来源异种移植（PDX）模型中，劳拉西泮使DMG细胞周期蛋白D1表达量提升2.6倍

GABA刺激下DMG细胞膜电位去极化达+18mV，相当于神经元动作电位的70%强度

布美他尼可使肿瘤体积缩小41%（P=0.008），且与放疗具有协同效应

脑瘤中的"致命握手"：神经元与肿瘤的隐秘对话

深夜的实验室里，显微镜下展现着令人震惊的画面——在弥漫性中线胶质瘤（Diffuse Midline Glioma, DMG）患者的脑组织中，GABA能神经元（GABAergic neurons）的触手正与癌细胞紧密相拥。斯坦福团队通过单细胞RNA测序（scRNA-seq）发现，这些本应守护大脑秩序的"安保人员"，竟通过特殊突触向癌细胞持续输送"生长信号"。

电生理实验数据显示，每个DMG细胞平均接收约20个GABA能突触信号，其电流强度达到15-25pA（皮安）。当研究人员用激光激活转基因小鼠脑内特定神经元时，肿瘤区域的DNA增殖标记物EdU阳性细胞在24小时内激增38%（P<0.01）。这种跨物种共有的病理机制，彻底颠覆了人们对脑瘤微环境的认知。

DMG：儿童脑瘤中的"无声杀手"

这群主要影响5-9岁儿童的肿瘤堪称医学界的"完美风暴"：位于脑干、丘脑等手术禁区，确诊后中位生存期仅11-13个月。研究显示，78%的DMG病例携带H3K27M组蛋白突变，这类改写表观遗传的"分子定时炸弹"，使得癌细胞完美模仿了少突胶质前体细胞（Oligodendrocyte Precursor Cells, OPCs）的特性。

关键线索藏在氯离子运输蛋白NKCC1中——与正常神经元不同，DMG细胞中NKCC1表达量是健康细胞的5.3倍（P<0.001），导致细胞内氯离子浓度高达51mM。这使得GABA激活的GABA_A受体不再是抑制性通道，反而成为电压正向12mV的"推进器"，持续触发癌细胞分裂。

生死开关：GABA信号的双面人生

在脑发育过程中，GABA能突触（GABAergic synapses）扮演着动态调节角色。OPCs需要其提供分化和髓鞘形成的"加速信号"。但这项研究发现，DMG细胞窃取了这种调控机制——通过NKCC1建立的氯离子梯度（[Cl⁻]_i），将GABA的"刹车"指令改写为"油门"。

光遗传学（Optogenetics）实验揭示触目惊心的事实：刺激海马区中间神经元40Hz的频率30分钟，可使肿瘤Ki67增殖指数上升42%（P=0.0075）。而使用NKCC1抑制剂布美他尼（Bumetanide）后，GABA电流的反转电位（E_GABA）立即从-25mV陡降至-57mV（P<0.001），相当于切断肿瘤30%的增殖动力。

药物双刃剑：苯二氮卓类药物的惊心真相

研究中最具临床震慑力的发现当属劳拉西泮（Lorazepam）。这种广泛用于儿童镇静的苯二氮卓类药物（Benzodiazepine），被发现可使DMG的体内增殖速度提升2倍：

高剂量组（8mg/kg）小鼠生存期缩短28%（P=0.032）

肿瘤生物发光强度14天内激增103%（P=0.0006）

Ki67阳性细胞比例突破0.36（对照组仅0.18，P=0.004）

这就像给癌细胞注射了兴奋剂。药物通过增强GABA_A受体电流（振幅提升65%，P=0.0386），无意间为肿瘤开辟了第二战场。但令人稍感安慰的是，该效应具有肿瘤特异性，对IDH野生型胶质母细胞瘤（IDH WT Glioblastoma）未现显著影响。

进化对抗：为什么大脑沦为"叛徒培养皿"

深入分析单细胞转录组发现，DMG细胞保留了OPCs的发育特征：除高表达GABRG2（γ2亚基）等受体外，还携带神经连接蛋白NLGN2（Neuroligin 2）和gephyrin突触锚定蛋白。通过三维免疫电镜重构，可见癌细胞表面每平方微米聚集5-7个功能性突触后致密区（Postsynaptic Density, PSD）。

这种精密的进化伪装，使肿瘤完美融入神经网络。数据显示，DMG浸润区域的中间神经元数量保持正常（与对照相差<7%，P>0.1），而胶质母细胞瘤周围常出现15-20%的中间神经元丢失。这种生态位保留策略，让癌细胞能持续接收神经元信号。

诊疗革命：从科学发现到临床行动

基于这些发现，研究团队提出创新诊疗策略：

可考虑对DMG患者采取最低有效剂量的苯二氮卓类药物，对于MRI检查等短期用途，可考虑其他替代方案。

治疗靶点：

NKCC1抑制剂联用方案

GABA_A受体α3亚型特异性拮抗剂

CRISPR介导的突触相关基因编辑

检测突破：通过CLIA认证的H3K27M免疫组化（IHC）+突触蛋白检测组合，可将诊断准确率提升至93%。

未来：改写脑瘤治疗法则

这项研究不仅揭示了神经肿瘤学的崭新维度，更催生着诊疗范式的整体变革：

药物警戒系统升级： 将肿瘤神经互作纳入药物安全性评估

医疗设备创新： 开发非镇静MRI引导的适形放射治疗

个性化策略： 基于scRNA-seq的神经微环境分型治疗

当我们治疗大脑疾病时，必须意识到每个分子都在复杂神经网络中牵一发动全身。这场发现，不只是对抗DMG的关键转折，更预示着精准医疗进入神经微环境调控的新纪元。

参考文献

Barron T, Yalçın B, Su M, Byun YG, Gavish A, Shamardani K, Xu H, Ni L, Soni N, Mehta V, Maleki Jahan S, Kim YS, Taylor KR, Keough MB, Quezada MA, Geraghty AC, Mancusi R, Vo LT, Castañeda EH, Woo PJ, Petritsch CK, Vogel H, Kaila K, Monje M. GABAergic neuron-to-glioma synapses in diffuse midline gliomas. Nature. 2025 Feb 19. doi: 10.1038/s41586-024-08579-3. Epub ahead of print. PMID: 39972132.

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