1月8日，中国科学院院士、香港科学院创院院士、无创产检之父
卢煜明教授正式上任香港中文大学第九任校长
，任期五年。这位新校长，可不简单。
2022年，卢煜明曾获拉斯克临床医学研究奖。至此，他已经集齐了3大有着“诺奖风向标”之称的国际奖项：汤森路透引文桂冠奖、科学突破奖–生命科学奖、拉斯克临床医学研究奖。此前，他还获得了对标诺贝尔奖而设立的中国民间科学大奖——未来科学大奖生命科学奖。
被学界誉为近年来「离诺贝尔奖最近的中国科学家」。
卢煜明教授
1963年，卢煜明出生于中国香港，从小就是标准的学霸。1986年，在英国剑桥大学取得文学士学位后，到牛津大学接受临床医学培训。在这里，他第一次接触到PCR技术，也是第一批学习这项技术的人。1989年取得内外全科医学士学位，又分别于1994年及2001年于牛津大学取得哲学博士及医学博士学位。
牛津大学读书时期
鉴于当时产前检测主要依赖羊膜穿刺技术，24岁的卢煜明提出胎儿细胞可能存在于母体血液中的假设，挑战了当时母体与胎儿血液循环完全分离的主流观点。“然而，当科学家卢煜明于1997年首次提出这一发现时，人们只是耸耸肩。”《纽约时报》报道。卢煜明自己也很惊讶。“最初商业专家认为，这只能用来判断婴儿性别。他们没意识到这能走多远。”他曾这么告诉《卫报》。
他通过PCR技术从怀有男婴的母亲血液中检测到Y染色体，并于1989年在《柳叶刀》上发表该成果，但因胎儿细胞浓度过低，研究陷入僵局。1997年，卢煜明受癌症患者血浆中肿瘤DNA研究的启发，转而研究孕妇血浆中的胎儿DNA，并于
1997年8月16日在《柳叶刀》上发表突破性论文，证实孕妇血浆中存在胎儿DNA
。此后十多年，他带领团队完善该技术，证明无创产前检查技术可准确筛查唐氏综合征。
卢煜明在基础研究和转化方面做了非常坚实的工作，他是全球无创产检技术的奠基人，他耗时22年开发的NIPT技术自2011年推向全球，已在超90个国家落地应用，每年为全球孕妇提供超1000万次无创产前检测，在出生缺陷防治领域做出巨大贡献。近十年，卢煜明又投身癌症无创早筛。2022年，他和团队发布了突破性技术FRAGMA，该技术的最终目标是，仅通过采集少量血液样本，就可以在早期一次性筛查出50种癌症。
文献引用与趋势（来源：Scopus）
在这需要说明的一点是，由于卢煜明教授挂名的研究论文实在是太多了，其中很多都是合作课题的研究成果。为了方便大家学习卢煜明教授科研最精华的部分，本次小编只对其作为末尾通讯或第一作者的重要研究成果进行盘点，并且分为主要的三大板块进行解读。
卢煜明从1989年开始进行无创产前基因检测的研究，直到2011年这项技术被推广到全世界，中间经历超过20年。这项发现为医学界提供了崭新的研究方向，首先是提供了安全可靠的测试方法检验孕妇及胎儿的多项疾病，有别于过往高危的测试方法如羊膜穿刺检查。同时，卢煜明亦将有关技术引伸至其他不同的范畴，例如癌症、心脏病等。
1.发现胎儿DNA存在于母体血浆
1997年，卢煜明在《柳叶刀》发表论文[1]，研究发现女性在怀孕期间，体内的胎儿会释放DNA至母亲的血浆之中，而且占母亲血浆中的DNA达5%-10%之高。这是全世界首次发现游离胎儿DNA存在于母体血浆中，理论上可以通过检测游离在母体外周血的胎儿DNA来检测胎儿的遗传物质，从而实现无创零风险的遗传检测，开启了无创产检的先河。2005年，《母亲血浆中胎儿核酸的探索与应用》获国家自然科学奖二等奖。
图1 论文标题
2008年
，
卢煜明团队
正式完成了NIPT技术的初步验证，相关论文也顺利发表在
PNAS
上[2]。
图2 论文标题
在那之后，卢煜明团队又经过3年时间的大型临床试验，超过750个案例的研究，最终将确定检出率提高到99%。临床结果在
2011年
发表
BMJ
上[3]；同年10月，NIPT技术在美国正式推出。
图3 论文标题
2.研发唐氏综合征无创检测方法
2007年
，
卢煜明
在
Nature Medicine
发表论文[2]。团队通过母体血浆中的胎儿DNA，开发出唐氏综合征的无创检测方法，
这是国际上首次利用母体血浆中胎儿RNA用作唐氏综合症的检测，准确性超过90%
。该技术成功将以DNA分析为本的无创性产前诊断技术，从科学研究层面应用至临床诊断，是医学界的重大突破。
图4 策略示意图
2007年
，
卢煜明团队
首次提出利用单分子技术digital PCR，作唐氏综合症的检测，研究成果发表于
PNAS
[3]，该研究探讨了利用数字PCR进行NIPT筛查唐氏综合征的新方法。研究提出两种策略：数字RNA SNP方法，通过检测胎盘特异性基因PLAC4 mRNA的等位基因失衡来识别胎儿21三体；数字相对染色体剂量（RCD）方法，通过评估胎儿DNA中染色体21的拷贝数相对于参考染色体的比例来检测异常。
研究表明，数字RCD在胎儿DNA占比≥25%时可有效检测21三体，且通过计算机模拟和实验验证证明该方法具有高准确性，该研究为无创且准确的21三体检测提供了新思路。
图5 步骤示意图
除此之外，卢煜明团队还利用next-generation sequencing，作唐氏综合症的检测，报告于2008年发表于
PNAS
[4]。
3.破解胎儿全基因组图谱
产前诊断目前最成熟、最传统的技术莫过于羊膜穿刺，然而即便是再小心谨慎，侵入性检测方式还是存在风险，尽管风险可能很小来自香港中文学的卢煜明教授开发出种新的非侵入性检测技术，即通过母亲的血液样本获得胎儿的全基因组图谱，这种新技术不仅可以用于单基因遗传疾病的检测，还可用于复杂性遗传疾病的产前检测。
2010年
，
卢煜明团队
利用孕妇血浆中的胎儿DNA信息，成功描绘出胎儿的全基因组图谱，为产前诊断遗传病带来了革命性突破，成果发表在
Sci Transl Med
[5]，并作当期的封面文章。
通过获得胎儿全基因组图谱，新的非侵入性产检技术让产前诊断变得更有优势，胎儿在子宫中就可以通过全基因组检测各类或简单或复杂的多基因遗传疾病。
作为一个新的检测方法，非侵入性产前诊断最终的金标准是准确率，它必须与传统的羊膜穿刺检测技术对比，比较敏感性和特异性，不断改进。
图6 论文标题
1997年，卢煜明加入香港中文大学，开始了他在无创产前检测领域的开创性研究。在此之前，他已经在孕妇血液中寻找胎儿细胞进行了8年的研究，但由于胎儿细胞浓度太低,难以形成可靠的遗传信号。在卢煜明快要放弃NIPT技术的研究时，
Nature Medicine
的两篇论文给了他新的希望——这两篇文章都是关于癌症患者血浆中检测肿瘤 DNA 的方法。这既给了卢煜明继续突破NIPT技术的灵感，也给多年后他转向癌症筛查埋下了伏笔。
1.鼻咽癌无创筛查
2017年，卢煜明团队在《新英格兰医学杂志》发表研究成果[6]，证明通过检测血液中的EB病毒DNA，可实现鼻咽癌的无创筛查，验证了“一滴血查癌症”的可行性。这项前瞻性研究探讨了通过检测外周血中EB病毒DNA用于筛查无症状鼻咽癌的可行性。研究共纳入20,174名参与者，其中1112人（5.5%）初次检测EBV DNA阳性，309人（1.5%）在4周后复查仍为阳性。这309人中，300人接受了鼻内镜检查，275人同时接受了MRI检查，最终确诊34例鼻咽癌。筛查发现的鼻咽癌患者中，71%为Ⅰ期或Ⅱ期，显著高于历史队列的20%（P<0.001），且3年无进展生存率更高（97% vs. 70%）。EBV DNA筛查鼻咽癌的敏感性和特异性分别为97.1%和98.6%。
研究结论表明，通过检测外周血EBV DNA可有效筛查早期无症状鼻咽癌，且筛查组患者的疾病分期更早、预后更好。
图7 通过筛查发现鼻咽癌的参与者的阶段分布和无进展生存率
2.癌症液体活检技术
近年来，血浆游离DNA（cfDNA）受到越来越多的关注。Science杂志曾经专门刊登编辑文章强调cfDNA可能是血液中的潜在生物标志物。对cfDNA的检测就如“液态的组织活检”，或替代现在的肿瘤活组织检查。
卢煜明团队认为，血浆游离DNA是指循环血中游离于细胞外的部分降解了的机体内源性DNA，它来自于机体的多种不同组织。对来自不同组织中血浆DNA的差异进行全基因组水平的甲基化测序能够识别血浆DNA差异，找到基因组变异的组织来源。因此，卢煜教授等人发现了一种基于上述原理的通用方法，能够识别游离DNA的组织来源，将血浆游离DNA作为诊断肝癌患者和器官组织患者的marker。
9月21日
，卢煜明教授团队将这项结果发布在
PNAS
上[7]，研究人员通过对比孕妇、肝癌患者、骨髓移植和肝脏移植患者的样本，发现在大部分样本中，白细胞是循环DNA的主要贡献者。
团队报道了一种新的非侵入式检测方法，通过全基因组甲基化测序绘制DNA组织图谱，利用血浆游离DNA检测鉴别基因组突变组织的来源。
图8 全基因组甲基化测序血浆 DNA 组织定位原理示意图及其应用
在肝癌患者和孕妇体内发生的游离DNA拷贝数畸变，是通过比较使用基因组甲基化去卷积的结果与不同拷贝数状态来识别组织畸变类型的。其中一个孕妇在怀孕期间被诊断为患有滤泡性淋巴瘤的诊断，其甲基化去卷积的增加，表示DNA从B细胞中游离出来，在游离DNA中检测到了原来B细胞发生起源拷贝数变异。
3.cfDNA片段组学的癌症检测
为了探索利用cfDNA分子的片段化模式来推断组蛋白修饰相关信号的可行性，卢煜明教授团队开发了一种方法——FRAGHA（基于片段组学的组蛋白修饰分析），通过识别与选定组蛋白修饰相关的特征片段模式，分析来自不同组织的cfDNA对血浆的相对贡献。
研究团队利用FRAGHA分析了不同组织特异性区域的H3K27ac相关组蛋白修饰信号，揭示了这些信号的组织起源。此外，利用组织特异性H3K27ac区域的片段化模式，团队开发了一种机器学习算法来增强肝细胞癌检测，揭示了cfDNA片段组学与组蛋白修饰之间的关系，为基于cfDNA的无创分析推断与生理或病理过程相关的组蛋白修饰提供了基础，扩大了液体活检的诊断范围，该研究成果发表在
PNAS
上[8]。
图9 FRAGHA分析示意图
总的来说，该研究通过血浆中cfDNA片段组学分析组蛋白修饰相关信号
显示了无创性产前检测、器官移植监测、血液病诊断和癌症检测的潜力，为开发分子诊断工具开辟了不同的可能性。
2003年起在中国广东省爆发严重急性呼吸道综合症（SARS）流行病，同时疫情迅速传播到香港地区。2003年3月末，香港中文大学医学院委任卢煜明统筹一个专责对抗SARS的研究小组，寻找病毒的任何蛛丝马迹，破解其基因图谱、追踪病毒行踪以及发展新的快速测试病毒方法。研究小组于工作第十三日将病毒三万个基因密码全部破解。4月16日与香港大学同一时间向世界公布基因序列。
2004年，卢煜明团队将以上成果发表在Science [8]。研究分析了61个SARS冠状病毒基因组序列，涵盖疫情的早、中、晚三个阶段，并对比了两株果子狸来源的病毒。结果发现，不同时期的SARS病毒存在特定基因型，早期毒株与动物来源的SARS样冠状病毒相似。此外，Orf8区域在疫情初期和末期均出现明显缺失。
研究表明，病毒的中性突变率保持稳定，但编码序列的氨基酸替换率在疫情过程中下降。特别是刺突蛋白（Spike）最初受到强烈的正向选择压力，随后经历纯化选择，最终趋于稳定。
这些发现揭示了SARS病毒在疫情期间的进化轨迹，对理解病毒适应性变化具有重要意义。
图10 论文标题
卢煜明又将其母亲血浆内有胎儿DNA存在理论应用于SARS冠状病毒测试。他的研究小组发现冠状病毒有如胎儿，会同样将病毒基因释放到血浆中。
最后成功研究出一种新的测试法，可以在病人入院后第一日进行测试，准确度高达八成。这项测试法的另一项优越之处是可以量化计算病人病情严重性。
测试证明，需要进入深切治疗部的SARS病人，比病况轻微的SARS病人体内病毒多三十倍，测试法的作用可有效侦察出病毒会否来袭。
从⽆创性产前诊断到癌症早期筛查，从减轻病患痛苦到颠覆⾏业的技术突破，再到推动⼈类⽣命科学领域发展，卢煜明教授和他的团队从没停下过探索⽣命的脚步，是个⼈成就，更是医⽣群像，致敬每⼀位笃定前⾏的医者。
作为无细胞DNA分子领域的领军人物，卢煜明和他的团队还不断延拓研究的深度和广度，正逐步将研发的技术应用到癌症的早期诊断和治疗监测中，造福更多的患者。
参考文献：
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