尽管近年来免疫检查点阻断（ICB）疗法在癌症治疗中取得了显著进展，但仍有许多患者无法获益于这类疗法。肿瘤细胞会通过各种机制逃避免疫系统的攻击，导致对ICB的耐药性。因此，开发新的治疗策略以提高癌症免疫治疗效果至关重要。
受体相互作用蛋白激酶1（RIPK1）是一种重要的细胞信号分子，参与调节细胞命运和炎症反应。RIPK1的
泛素化支架功能
在肿瘤微环境中发挥作用，导致对ICB的耐药性，所以靶向RIPK1的泛素化支架功能可能会提高癌症免疫治疗效果。
近日，贝勒医学院王津教授团队在
Nature Communications
上发表论文，他们开发出一种靶向RIPK1的PROTAC分子
（名为LD4172）
，该分子在体外和体内均表现出强效、选择性的RIPK1降解作用，且降解RIPK1会引发免疫性细胞死亡，增强肿瘤浸润淋巴细胞反应，并使雌性C57BL/6J小鼠的肿瘤对抗PD1疗法敏感。这项研究为开发新的癌症免疫治疗药物提供了新的思路。
研究人员首先设计、合成了一系列RIPK1 PROTAC库，包括不同的RIPK1 binder、linker、E3
ligase，经细胞活性初步筛选后，确定了最优化合物——含10个亚甲基linker的LD4172。
图1. RIPK1 PROTAC的设计和筛选
然后，研究人员发现，LD4172在多种癌细胞系中表现出高效的RIPK1降解活性，且在Jurkat和B16F10细胞中可以快速降解RIPK1，并在去除药物后24小时开始再合成。这些数据表明，LD4172是一种有效的RIPK1降解剂，在体外具有快速且持续的作用。
此外，研究者通过实验阐明了LD4172与RIPK1的结合情况，发现LD4172可以诱导RIPK1与VHL形成三元复合物。
图2. LD4172可强效、高度特异性降解RIPK1
接下来，研究人员发现，LD4172可以促进TNFα刺激的B16F10细胞凋亡，并释放HMGB1等免疫原性细胞死亡相关分子。
LD4172在体内具有快速清除、较长半衰期、较低的吸收率和较高的组织分布的特点。此外，RIPK1敲除的B16F10肿瘤对抗PD-1治疗更敏感，且LD4172可以增强抗PD-1治疗的抗肿瘤效果。
图3. LD4172与抗PD-1药物协同抑制肿瘤生长
最后，研究人员发现，LD4172可以增强CD4+ T细胞、cDC1和巨噬细胞的浸润，并增加CD8+ T细胞的活性。此外，LD4172和抗PD-1联合使用可以增加免疫细胞增殖相关细胞因子（如IFN-γ和IL-2）的产生。
总结来说，该研究开发了一种新型RIPK1降解剂LD4172，通过实验证明了RIPK1降解剂在癌症免疫治疗中的应用潜力。LD4172可以通过降解RIPK1增强抗肿瘤免疫，并与抗PD-1联合使用抑制肿瘤生长。这项研究为开发新的癌症免疫治疗药物提供了新的思路，并为克服对ICB的耐药性提供了新的策略。
参考资料：
[1]
Xin Yu et al. Development of a RIPK1 degrader to enhance antitumor
immunity. Nature Communications（2024）
https://www.nature.com/articles/s41467-024-55006-2
