华中科技大学瞿金平院士团队唐翔鹰教授Nat Commun: 通过能量转移实现可见光介导的1,2-二羰基化合物的脱氧转化

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第一作者：罗云轩

通讯作者：唐翔鹰

通讯单位：华中科技大学化学与化工学院生物无机化学与药物湖北省重点实验室

论文DOI：https://doi.org/10.1038/s41467-024-53635-1

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本研究报道了一种可见光驱动的1,2-二羰基化合物脱氧偶联反应，用于构建C–O、C–S和C–N键。该反应通过可见光辐射直接将1,2-二羰基化合物激发至三线态，在无过渡金属和外源光催化剂的条件下，合成了一系列α-官能化的酮/酯。另外，通过克级合成、各种羧酸药物的后期官能化以及天然产物和药物分子的合成，证明了该方法在合成化学中的广泛应用前景。

背景介绍

羰基化合物的脱氧转化对于提高化学原料的品质以及复杂天然产物和药物的后期修饰至关重要。然而，因为碳氧双键的键解离能很强，所以羰基的脱氧转化非常具有挑战性。现有的方法一个是将羰基化合物转化为腙衍生物，然后通过卡宾或者亲核中间体进行后续转化，但这个方法通常需要多步合成前体；另一个方法是先断裂碳氧双键的π键以形成醇或醚中间体，然后通过亲核取代，消除得到卡宾中间体或自由基断裂生成烷基自由基进行后续转化。此外，过渡金属催化的羰基还原为金属卡宾中间体也是一种有效的方法，但它通常需要高温条件。这限制了它们的应用。

图1：碳氧键脱氧转化的背景以及本研究的设计。

研究出发点

本研究设想通过可见光原位将羰基直接激发至三线态，随后用三芳基膦作为还原剂脱去氧原子，生成卡宾中间体。该研究避免了前体和中间体的合成以及过渡金属和高温条件的使用，提供了一种温和高效地将羰基直接转化为卡宾的方法。

图文解析

研究首先从苯偶酰和乙酸的反应开始优化，最终优化得到了78%产率的目标产物 3 。此外，研究表明在没有三苯基膦或光照的情况下，反应不会发生。加热代替光照也不能使反应发生。

表1：反应条件优化。

在最优条件下，作者系统地研究了各种羧酸和1,2-二酮的脱氧偶联反应范围。烷基羧酸可以以34-95%的产率得到相应的脱氧偶联产物 3 - 9 。芳基羧酸可以以28-90%的产率得到目标产物 10 - 19 。对甲苯磺酸和甲磺酸均能以56%和40%的产率得到相应产物 20 和 21 。Boc-L-苏氨酸和苯甲酰甲酸分别以73%（dr = 1.1:1.0）和70%的产率提供相应的产物 22 和 23 。二芳基1,2-二酮和二烷基1,2-二酮都能够以42-89%的产率得到目标产物 24 - 39 。

图2：1,2-二酮化合物和羧酸化合物的范围。

抗炎药物如布洛芬、伊索克酸、吲哚美辛、托麦汀、(S)-萘普生和双氯芬酸，降脂药物如 苯扎 贝特和吉非罗齐，广谱抗癫痫药丙戊酸，含有多种官能团的药物分子如赤霉素A3、呋塞米和替米沙坦都能顺利地进行反应。此外，天然产物(±)-哈曼迪安酮和非甾体抗炎药奥沙普秦都能够通过该方法成功合成。

图3：羧酸药物的后期官能团化以及天然产物和药物分子的合成。

然后，作者将这种方法用于1,2-二羰基化合物和硫醇的脱氧偶联反应。苯环上有取代基的硫酚底物可以以39-99%的产率提供相应的脱氧偶联产物 54 - 69 。此外，烷基硫醇如1-辛硫醇、1-十二硫醇、巯基乙酸甲酯和巯基乙酸乙酯都能以32-76%的产率得到目标产物 70 - 73 。1-硫代-β-D-葡萄糖四乙酸酯和硫代乙酸可以以52%和70%的产率生成相应的产物 74 和 75 。1,2-二酮和α-酮酯均能以49-95%的产率得到目标产物 76 - 96 。

图4：1,2-二羰基化合物和硫醇化合物的范围。

作者也尝试了1,2-二酮和苯并三唑化合物的脱氧偶联反应。值得注意的是，通过使用B(C ₆ F ₅ ) ₃ •H ₂ O作为催化剂，可以高选择性地实现苯并三唑的N1-官能团化。带有不同取代基的1,2-二酮都能够以46-88%的产率和优异的N1选择性得到目标产物 97 - 106 。此外，5-氯苯并三唑、5-甲基苯并三唑和5,6-二甲基苯并三唑能够以63-93%的产率得到相应产物 107 - 109 。 最后，一些含羟基底物、酰胺类底物、菲醌、吲唑以及对乙基苯胺都能够以20-73%的产率得到目标产物 110 - 119 。

图5：1,2-二羰基化合物和苯并三唑化合物的范围以及其它底物。

为了更深入地了解反应机理，作者进行了一系列控制实验。三重态猝灭实验表明反应是通过三重态中间体进行的。卡宾捕捉实验表明有α-羰基卡宾生成。自由基抑制实验表明反应经历了自由基中间体。氘代实验表明了卡宾会对O-D键进行插入反应，而非通过酮-烯醇互变异构发生H/D交换。此外，光谱实验排除了EDA复合物（电子给体-受体复合物）机理，而且证明了激发态的1,2-二酮化合物与三苯基膦发生了单电子转移。

图6：机理研究。

基于控制实验的结果和文献报道，作者提出了以下可能的反应机理：在可见光照射下，1,2-二酮化合物生成一个活化的中间体A。活化的中间体A被三芳基膦捕获，形成一个双自由基中间体B。随后发生分子内单电子转移得到了1,3-偶极中间体C，它与1,3,2-二氧磷戊环D存在快速平衡。随后的对X-H键插入反应可以通过两条不同的途径进行：1、Kukhtin-Ramirez加合物可能与R'XH化合物发生质子转移，形成烷氧基磷鎓中间体E，然后被R'X阴离子进攻得到最终产物；2、从Kukhtin-Ramirez加合物中移除三芳基膦氧化物后，形成了卡宾中间体F。这个卡宾中间体随后插入X-H键，形成目标产物。

图7：可能的机理

总结与展望

总的来说，本研究成功开发了一种可见光驱动的1,2-二羰基化合物和羧酸、硫醇或苯并三唑脱氧偶联的方法。通过光物理、三线态淬灭、中间体捕捉、自由基抑制以及氘代实验，证实了该反应经历了三线态羰基中间体，并且生成了卡宾中间体，这种产生通过光照直接从羰基产生卡宾的方法可能是当前最温和便捷的卡宾方法之一。该方法表现出广泛的底物范围和良好的官能团兼容性。此外，通过各种应用，包括构建有价值的α-官能化酮/酯结构、克级反应、后期修饰以及天然产物和药物分子的后转化合成，进一步证明了这一方法的重要性。

文献信息

Luo, Y.-X., Huang, J., Wu, G. et al. Visible-light-mediated deoxygenative transformation of 1,2-dicarbonyl compounds through energy transfer process. Nat. Commun. 15 , 9240 (2024).

课题组介绍

唐翔鹰 华中科技大学化学与化工学院教授、博导。有机与精细化工研究所所长。主要研究方向：有机合成、天然植物提取与加工、精细化学品合成工艺研究。主持国家自然科学基金和企业横向项目多项，与多家上市企业开展长期合作。在Nature，JACS，Angew等国际著名期刊发表论文80余篇，授权国家发明专利多项，其中他引过百4篇，ESI高倍引论文3篇，h-index为29篇，参与编写两部英文专著。

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