Nature | "分子剪刀"失控催生癌症"通用抗原"

生物探索 · 公众号 · 生物 · 2025-02-22 15:30

正文

引言

在与癌症的博弈中，研究人员始终在追寻肿瘤细胞的致命弱点。传统T细胞疗法如同精密制导武器，通过识别癌细胞表面的突变抗原来发动攻击，却在实体瘤治疗中屡屡碰壁： 肿瘤内部如同错综复杂的迷宫，不同区域的癌细胞携带迥异的基因突变（肿瘤异质性），而低突变负荷的肿瘤更像披着"隐形斗篷"，让免疫系统无从下手 。这种困境在胶质母细胞瘤、肝癌等致命癌症中尤为突出，患者五年生存率长期停滞不前。

2月19日 《Nature》 的突破性研究“ Tumour-wide RNA splicing aberrations generate actionable public neoantigens ”，揭开了癌症世界一个隐藏数十年的秘密—— 肿瘤细胞在基因剪接过程中产生的系统性错误，正在暴露它们的致命弱点 。这项跨国研究发现，当细胞的"分子剪刀"（RNA剪接复合体）失控时，会产生大量异常的基因连接片段（neojunctions），这些"基因拼图错误"编码的蛋白质片段，竟在多种癌症中形成高度保守的"公共新抗原" 。通过对12种癌症类型、5000余例样本的大数据分析，研究者捕捉到94个高频出现的异常剪接事件，其中GNAS和RPL22基因的剪接错误犹如癌症的"通用指纹"，在胶质瘤、间皮瘤、前列腺癌等多癌种中稳定存在，甚至在肿瘤不同区域展现出惊人的一致性。

更令人振奋的是，这些源自剪接错误的新抗原成功突破了免疫识别的屏障。研究团队从健康人血液中分离出特异性T细胞受体，证明这些"基因拼图错误"产生的异常蛋白片段，能够被免疫系统精准识别。 当工程化T细胞遭遇携带GNAS剪接错误的肿瘤细胞时，即便没有外源刺激，仍能在72小时内清除80%的癌细胞。 这种跨越肿瘤类型和个体差异的"通用钥匙"，为开发广谱癌症疫苗提供了分子蓝图。正如暗物质探测揭开宇宙奥秘，这项发现打开了癌症免疫治疗的"平行宇宙"，让"以不变应万变"的通用型疗法从科幻走向现实。当基因剪接的失误成为癌细胞的阿喀琉斯之踵，我们距离攻克癌症的终极梦想，或许只差一个蛋白质片段的距离。

数据亮点：

胶质瘤中检测到789个公共剪接变异，25.5%患者携带超过50个全肿瘤分布新抗原

GNAS-neojunction在肝癌转移灶中的保守性达72.6%

TCRG4.1对内源性新抗原的识别灵敏度达1 pM（相当于1克物质中的几个分子）

靶向GNAS新抗原的T细胞疗法，对三阴性乳腺癌细胞系的杀伤效率达84%

RNA剪接异常：癌症的"身份密码"

DNA的变异曾被认为是癌症标志物的唯一来源，但这项研究将目光投向了更精妙的基因表达过程——RNA剪接（RNA splicing）。在正常细胞中，这个分子剪刀精确剪除内含子，将外显子拼接成正确的mRNA模板。 然而癌细胞中失调的剪接因子（splicing factors）导致大量异常剪接事件，产生包含错误连接点的"嵌合RNA"（neojunctions） 。

研究团队分析了12种癌症类型、超过5,000例样本的RNA测序数据，发现 平均每个肿瘤类型存在94个高频公共剪接变异 。这些变异在正常组织中几乎不存在（GTEx数据库检出率<1%），却能在10%以上的同类型肿瘤中稳定出现，形成独特的"分子指纹"。

跨越肿瘤异质性的公共新抗原

传统新抗原多源自DNA点突变，但这类变异在肿瘤内部呈现空间异质性，不同区域的癌细胞可能携带不同突变。研究通过对51例胶质瘤患者的多区域活检（平均每个肿瘤10个采样点）发现，约45%的剪接新抗原能在所有区域稳定表达。以GNAS基因的异常剪接为例，其在胶质瘤、间皮瘤、前列腺癌和肝癌中均呈现全肿瘤分布特性。

这种稳定性源于表观遗传层面的调控机制。研究显示IDH突变型胶质瘤中，CELF2等剪接因子的异常高表达导致系统性剪接错误，而染色体1p/19q共缺失则使SNRPD2、SF3A3等关键剪接因子失活，形成肿瘤亚型特异的剪接图谱。这种全局性的调控紊乱，使得异常剪接事件成为跨越肿瘤异质性的稳定靶标。

从基因到免疫：新抗原的呈现与识别

研究团队开发了创新的抗原预测系统，整合MHCflurry 2.0和HLAthena算法，从789个公共剪接变异中筛选出315个可能被HLA分子呈递的新抗原。其中，GNAS和RPL22基因产生的两个九肽在质谱分析中验证了其真实呈递：

GNAS-neojunction： 导致移码突变，产生含11个异常氨基酸的全新肽段

RPL22-neojunction： 精确缺失6个核苷酸，改变核糖体蛋白的α螺旋结构

体外实验显示，这些新抗原能激活健康供体的CD8+ T细胞。通过单细胞测序技术，研究者成功分离出7个RPL22特异性TCR克隆和1个GNAS特异性TCR克隆。其中GNAS特异性T细胞在共培养实验中展现出强大的肿瘤杀伤能力，10 pM浓度新抗原即可引发显著激活。

个性化T细胞疗法：精准打击癌细胞

研究团队构建了携带特异性TCR的三重报告基因Jurkat细胞系（表达NFAT-GFP/NF-κB-CFP/AP-1-mCherry），证明这些TCR能特异性识别内源性加工的新抗原。在胶质母细胞瘤细胞系GBM115中，即便不添加外源肽段，转导GNAS-TCR的T细胞仍能杀伤80%的肿瘤细胞（效靶比2:1时）。阻断HLA-I分子后，杀伤效率下降至32%，证实了机制的特异性。

更令人振奋的是，在复发胶质瘤患者的PBMC中，研究人员检测到天然存在的GNAS新抗原反应性T细胞。这为开发"现货型"T细胞疗法（off-the-shelf therapy）提供了可能——通过基因工程批量制备公共新抗原特异性TCR，突破个体化治疗的制备瓶颈。

分子剪刀的失控：剪接因子失调的幕后推手

深层机制研究发现，不同肿瘤亚型具有独特的剪接调控网络。在IDH突变型少突胶质细胞瘤中，染色体1p/19q缺失导致SNRPD2、SF3A3等剪接因子表达量仅为正常水平的15%，引发全基因组范围的剪接紊乱。通过CRISPRi技术抑制CELF2表达，可使ACAP2基因的异常剪接率下降65%，证实剪接因子失调是产生公共新抗原的核心驱动力。

这种分子机制具有跨癌种普适性。在肺腺癌的iCluster6亚型中，26个剪接相关通路同时失活；肝癌iCluster3亚型则表现出U2 snRNA组装复合体的系统性失调。这些发现为开发剪接调控靶向药物提供了新思路—— 通过诱导特定剪接错误，可人为增加肿瘤的免疫可见性 。

未来：通用型癌症疫苗的曙光

这项研究突破了肿瘤免疫治疗的三个传统认知：

新抗原来源从DNA突变扩展到RNA加工错误

治疗靶点从患者特异性转为跨肿瘤公共性

应答人群从高突变负荷扩展到常见癌症类型

研究者已筛选出32个高置信度的HLA-A*02:01限制性新抗原，覆盖78%的欧美人群。结合最新的mRNA疫苗技术，有望开发出针对公共剪接新抗原的通用型疫苗。更长远来看，通过调控剪接因子网络增强肿瘤抗原性，或将开启"化免疫治疗为靶向治疗"的新纪元。

随着空间转录组学和单细胞多组学技术的进步，未来可能绘制出更精确的肿瘤剪接图谱。当分子剪刀的失误成为癌细胞的阿喀琉斯之踵，人类距离攻克癌症的终极梦想，或许又近了一步。

参考文献

Kwok DW, Stevers NO, Etxeberria I, Nejo T, Colton Cove M, Chen LH, Jung J, Okada K, Lakshmanachetty S, Gallus M, Barpanda A, Hong C, Chan GKL, Liu J, Wu SH, Ramos E, Yamamichi A, Watchmaker PB, Ogino H, Saijo A, Du A, Grishanina NR, Woo J, Diaz A, Hervey-Jumper SL, Chang SM, Phillips JJ, Wiita AP, Klebanoff CA, Costello JF, Okada H. Tumour-wide RNA splicing aberrations generate actionable public neoantigens. Nature. 2025 Feb 19. doi: 10.1038/s41586-024-08552-0. Epub ahead of print. PMID: 39972144.

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