2025年2月5日，厦门大学公共卫生学院郑子峥、夏宁邵、张军共同通讯在
《
Nature communications
》
上在线发表题为
“A truncated pre-F protein mRNA vaccine elicits an enhanced immune response and protection against respiratory syncytial virus”
的研究论文。该研究探索了一种基于修饰RSV前融合F蛋白的mRNA疫苗，称为LC2DM-脂质纳米颗粒（LC2DM-LNP）。通过在小鼠模型中验证该疫苗的效果，评估其在诱导抗RSV免疫反应中的潜力。
呼吸道合胞病毒（Respiratory Syncytial Virus, RSV）是导致全球婴幼儿和老年人急性下呼吸道感染的主要病原体之一。上世纪60年代，第一代全病毒灭活RSV疫苗（FI-RSV）因在接种儿童中产生了增强的呼吸道疾病（VERD）并导致两名婴儿死亡，使得RSV疫苗的研发陷入停滞。2013年，实验室与美国NIH疫苗研究中心合作发现RSV F蛋白的特殊构象pre-F（Science. 2013a, 2013b），为RSV疫苗的研究带来新的希望。2022年以来，GSK、Pfizer和Moderna等公司基于pre-F的RSV疫苗陆续在成年人群中获批上市，用于RSV相关下呼吸道疾病的预防。RSV成人疫苗取得的突破性进展为开发RSV儿童疫苗带来了信心。然而，2024年Moderna mRNA RSV疫苗在5~8月龄幼儿阶段性临床试验中，疫苗接种组较对照组出现更多严重RSV相关下呼吸道疾病病例，提示pre-F疫苗并未完全解决新生儿人群中的VERD风险。
前期研究表明，成人在RSV感染后主要产生针对高中和表位site Ø和site V的抗体，而幼儿的应答则偏向于低中和表位site I和site III。已上市的全长pre-F不仅包含高中和表位site Ø和site V，也展示了site III以及site I，提示pre-F在幼儿体内可能难以诱导以高中和抗体为主的应答，导致无法产生足够的保护性反应。针对这一问题，实验室夏宁邵、郑子峥团队提出基于“免疫聚焦”策略的抗原优化方案，设计了一种新型免疫原——LC2DM。该分子通过独特的连接肽和创新性的结构域截断，实现pre-F局部高中和表位的构象稳定，同时去除易诱导弱中和抗体的site I和site III，以增强对关键高中和表位的免疫应答。此外，LC2DM保留了膜锚定结构，使其能够稳定表达在细胞膜上，提高抗原呈递效率，从而增强免疫原性。
研究团队采用脂质纳米颗粒（LNP）递送LC2DM分子的mRNA，并在小鼠和棉鼠模型中进行了系统评估。结果表明，LC2DM-LNP疫苗能诱导更高效的中和抗体反应，且相比于传统pre-F疫苗，其中和抗体与结合抗体的比值更高，显示出更优异的抗体质量。此外，该疫苗在高龄小鼠模型中同样表现出强效的免疫应答，提示其在老年人群中的应用潜力。VERD是RSV疫苗开发过程中需要重点关注的安全性问题，特别是在婴幼儿人群中。研究团队在棉鼠模型中进一步评估了LC2DM-LNP的安全性和保护作用。结果显示，LC2DM-LNP不仅能有效预防RSV感染，并且受免疫动物在突破感染后未表现出加重的肺部炎症，未观察到VERD现象的发生。此外，LC2DM-LNP能诱导Th1偏向的T细胞应答，这一免疫特征有助于降低VERD的风险。考虑到婴幼儿是RSV感染的高危人群，研究团队还探索了LC2DM-LNP作为母体疫苗的可行性。在母体棉鼠免疫实验中，接受LC2DM-LNP免疫的母鼠能将高滴度的pre-F特异性抗体传递给幼鼠，并在出生后4周内维持较高的中和抗体水平。进一步的RSV攻毒实验显示，这些幼鼠在受到RSV感染后能有效抑制病毒复制，并避免严重肺炎的发生。
图 LC2DM-LNP诱导更高效中和抗体反应并且未观察到VERD现象
该研究提出了一种基于免疫聚焦策略的抗原优化方法，通过精准提升中和抗体质量，并减少非中和表位的影响，有望降低新生儿的VERD风险。尽管LC2DM相较于全长pre-F在多种动物模型中展示出优势，但其是否能够完全逆转新生儿针对低中和表位的免疫偏倚仍需进一步验证。此外，Moderna mRNA RSV疫苗在新生儿中观察到的安全性问题表明，此前基于动物模型所确立的FI-RSV的潜在机制可能并不完整，无法准确反映人类VERD的真实发生机制。鉴于现有动物模型可能存在局限性，尽管在多种动物模型中未观察到LC2DM-LNP的VERD，但这些动物模型是在先前的研究中建立的，可能无法完全模拟人类的免疫反应和VERD风险。因此，未来RSV儿童疫苗的发展需要对VERD的评估模型进行优化，并基于改进模型对VERD的深层机制进行探索。
厦门大学林敏、尹一凡、赵小蒙、汪晨为该论文共同第一作者。厦门大学夏宁邵、郑子峥、张军为该论文共同通讯作者。该研究得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金、中国医学科学院创新单元项目的支持。
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s41467-025-56302-1
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