全球首个健康人全基因组测序随机临床研究发现，22%的健康人携带有致病相关基因突变 | 临床大发现

随着二代测序（NGS）技术的成熟，基因检测在科研和临床上的应用越来越多，成本也越来越低，这就激发了基于NGS的覆盖面更广的全基因组测序（WGS）的应用。许多医生和研究人员也都认为，WGS将在疾病的诊断和预测疾病的发展上发挥重要作用。

然而也有研究人员并不同意，他们认为从投入和回报上来说，在日常的医疗保健中广泛应用WGS是不值得的。

今天新发表在《内科学年鉴》（《Annals of Internal Medicine》）杂志上的研究为两种观点的“辩论”提供了新的“论据”。来自布里格姆妇女医院、哈佛医学院以及贝勒医学院的研究人员通过WGS发现，竟然有1/5较为健康的人其实也会携带与遗传疾病或癌症有关的突变！然而他们并不发病[1]。这与过去的一个观点“自然选择条件下，人会随机携带一些‘致病基因’”似乎不谋而合。

研究由美国国立卫生研究院（NIH）赞助，奇点糕猜测，国家支持的背后或许也代表着美国政府对健康人群WGS在个人保健中的价值。

新的研究是目前首个针对健康人群的WGS随机临床试验（NCT01736566），研究人员招募了100名40至65岁之间的没有明显疾病的健康志愿者。志愿者被随机分为两组，一组为家族病史（FH）评估组，另一组为WGS+FH组。

研究中对志愿者体内4600个基因进行了检测，这与美国医学遗传学与基因组学学院（ACMG）推荐检测的59个已知的高危基因（如BRCA1、BRCA2、P53和PCSK9等）[2]相比要多得多。

经过检测，研究人员发现接受了WGS的50名志愿者中，有11人（22%）存在至少一种可引起单基因遗传病的突变，而实际上其中只有2例（4%）表现出了临床症状。一名志愿者因RDH5基因突变而出现眼底白斑；另一名志愿者则是对阳光较为敏感，检测结果显示他携带与斑驳卟啉病（variegate porphyria）有关的PPOX基因的突变，部分斑驳卟啉病患者皮肤对阳光过敏，暴露在阳光下的皮肤会出现疱疹，结痂后留下疤痕，是一种极罕见的单基因遗传病。

FH组经评估后，有16%的志愿者被建议接受进一步的更精细的检查，而WGS+FH组则为34%，比FH组高出一倍。

研究的领导者Jason Vassy博士认为，如果人们知道自己有一些可能会影响身体健康的突变的话，可能就能尽量避免外界因素的刺激[3]。

Jason Vassy博士

而且，研究人员发现，每个接受了测序的志愿者都至少携带一种与疾病有关的隐性突变。我们知道，DNA以双链形式存在，因此每个基因也都有两个拷贝，携带隐性突变意味着两个拷贝中的一个发生了突变，另一个是正常状态，如果两个拷贝均突变了，那么疾病就会发生。

这些信息在夫妻决定生育时会有一些价值，如果另一方同时也存在同样的隐性突变的话，那么医生就可以针对这种情况做出一些干预。

研究人员还通过WGS对志愿者进行了药物基因组学检测，这个检测可以预测志愿者因为某些突变而可能对药物产生的不同反应。检测结果显示，有48名志愿者（96%）会对至少一种药物不响应或是有严重的不良反应。

这些药物中包含辛伐他汀（降血脂药）和二甲双胍，然而在48名志愿者中共有6人在规律服用它们（5人为辛伐他汀，1人为二甲双胍），他们在之前和6个月的观察期内都对药物响应良好，也没有出现较严重的副作用，这与WGS的预测结果并不匹配。

对于这些结果，Vassy博士表示：“我们的研究发现WGS对于没有家族遗传病史的健康人来说似乎没有任何额外的好处，对于药物响应预测也是如此。当然，这是一个有争议的结果，毕竟我们的研究规模还很小，需要后续更多的大型研究。”[4]

目前，技术的进步已经将WGS的价格从2008年的35万美元降低到了现在的最低1000美元，但是这对于广泛使用和作为标准的“保健程序”来说，仍然是一笔不小的支出。

因此也有很多研究人员担心WGS会导致医疗费用暴涨，以及很多突变携带者不会发病，而对于应该如何处理这些突变目前科学界也并没有共识，因此检测的结果可能会给他们带来一些不必要的困扰，比如心理负担和焦虑情绪，对此，研究人员也对他们的志愿者进行了调查。

100名参与实验的志愿者的信息，包括性别、种族、收入和学历等

他们发现，接受WGS的志愿者在之后的6个月里比其他志愿者平均在医疗保健上的花费要多350美元，不过志愿者们并没有出现明显的焦虑和抑郁情绪。而且他们中的一些人在拿到了自己的检测报告后还对过去的生活方式做出了改变，增加了运动，说明检测结果对志愿者的自我健康管理还是产生了一些积极意义。

需要注意的是，志愿者中高学历的比例较高，他们对基因检测的理解可能更加深入，因此对检测结果的情绪变化和生活方式的主动改变这两个结果可能产生一些正面影响。

恰巧，奇点糕注意到，在前两天的央视新闻中，记者曝光了无良保健品商为了售卖自己的产品，给江苏省的一名农村老人做了一次基因检测，结果检测结果显示，本来身体不错的老人在宫颈癌、阿尔茨海默症和胆固醇代谢等等方面都有较高的遗传风险！

这让淳朴而又不懂基因检测的老人害怕极了，在无良奸商的“忽悠”下，老人先后购买了价值20万元的保健品！结果想想也知道，肯定是没有什么用的，而为此花光了积蓄的老人一时承受不了打击，跳河自杀了！

奇点糕为此唏嘘不已，同样是基因检测，不了解的老人为此付出了生命的代价，而有所了解的人（比如这个新研究中的志愿者们）却根据检测结果调整生活方式，他们可能也会因此收获更健康的体魄。这样的差别真的让人感到心惊啊！

同时，这也提示我们，在健康人的基因检测方面，科学家们所做的努力还远远不够，广大群众即使做了检测，但却不能正确的看待结果，也无法像平时求医一样找到能解答疑问的专业人士。当然，这对市场的规范化管理和基因检测的层层普及以及对无良奸商的打击也是有着启示意义的。

对此呢，奇点糕编辑部的老编辑同志也现身说法，他认为健康人的个人基因组检测在个性化的保健、用药和生殖健康、生育方面都有很大的指导作用。老编辑本人也算得上是基因检测的受益者，在检测结果显示他对维生素A的需求量高、运动减肥效果好后，老编辑现在坚持补充维生素，每天骑单车上下班，还真的以我们大家肉眼可见的速度瘦了下去！

巧的是，上周发表在预印本网站bioRxiv上的一个针对全外显子测序（WES）的类似研究也发现，在70名健康志愿者中，有12人携带一些可能致病的突变，其中有6个突变不包含在ACMG的59个基因之列，另有57名（81.4%）志愿者为隐性突变携带者[5]。

这项研究的领导者，斯坦福大学基因组和个性化医学中心主任Michael Snyder认为，两个研究都表明，ACMG的59个高危基因筛查是不够的，虽然很多人对大规模的测序有各种各样的担心，但是他认为得到的信息对于医生来说是很有用的[3]。

Michael Snyder

加州大学旧金山分校的医学人类学家Barbara Koenig在接受《科学》杂志采访时提出了一些异议：“基因是非常重要的，但是我认为这些技术广泛应用在临床上还是太早了，我们可能对它的期望值过高。”[3]

不过也有行业内人士对此保持乐观，Human Longevity公司的首席医疗官Brad Perkins认为，全基因组测序真正成为基础临床应用的速度会比我们想象的要快[6]。

总的来说，新的研究提示我们，对于健康人来说，虽然目前全基因组测序在初级的、基础的医疗保健中不太适用，但是反过来说，接受了测序的健康人的检测结果对他们的健康护理相信是会有所改善的。

参考资料：

[1] Vassy J L, Christensen K D, Schonman E F, et al. The Impact of Whole-Genome Sequencing on the Primary Care and Outcomes of Healthy Adult Patients: A Pilot Randomized Trial[J]. Annals of internal medicine, 2017.

[2] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/docs/acmg/

[3] http://www.sciencemag.org/news/2017/06/one-five-healthy-adults-may-carry-disease-related-genetic-mutations

[4] http://www.cardiobrief.org/2017/06/26/does-whole-genome-sequencing-have-a-role-in-primary-care/

[5] Rego S, Dagan-Rosenfeld O, Zhou W, et al. High Frequency Actionable Pathogenic Exome Mutations in an Average-Risk Cohort[J]. bioRxiv, 2017: 151225.

[6] http://www.npr.org/sections/health-shots/2017/06/26/534338576/routine-dna-sequencing-may-be-helpful-and-not-as-scary-as-feared