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最新研究失败？国内「近视首药」获批 8 月后，阿托品再引热议

丁香园 · 公众号 · 医学 · 2024-11-19 19:54

正文

本文作者：长海

中国近视的孩子似乎越来越多了。

国家疾控局监测数据显示，2022 年我国儿童青少年总体近视率为 51.9%，高中生细分近视率已经达到了惊人的 81.2%。

从院内制剂时代到已有获批上市的相关产品，低浓度阿托品滴眼液无疑是家长和医药市场关注的焦点。国家卫健委在《近视防治指南（2024 年版）》更是明确表示，低浓度阿托品滴眼液是经过循证医学验证能够有效延缓近视进展的药物。

但最近，一款用于延缓近视进展的阿托品药物，III 期试验却宣告失败了。[1]

图源：参考资料 1

未达主要终点，III 期临床梦醒时分

11 月 15 日，眼科技术公司 Eyenovia 宣布，经过独立数据审查委员会（DRC）评估，公司旗下 MicroPine（阿托品局部微量制剂）延缓儿童近视的 III 期临床研究 CHAPERONE 未能达到其主要疗效终点。

CHAPERONE 研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的 III 期临床试验，旨在评估 MicroPine 在延缓儿童近视进展方面的疗效与安全性。DRC 审查了 252 名可评估患者的疗效和安全性数据，结果显示两个浓度组（0.01% 和 0.1%阿托品）与安慰剂组的近视进展率没有显著差异。

安全性分析显示，MicroPine 所有剂量组及安慰剂均表现出良好的耐受性，不良事件轻微且不频繁。

图源：整理自丁香园 Insight 数据库

和以往我们认知中的低浓度阿托品滴眼液不同，这次临床试验的研究对象是一种新型的微量制剂——MicroPine。

据公开资料显示，这种创新制剂在国内的名字为 ARVN002（硫酸阿托品微量眼用溶液）。而 ARVN002 延缓近视进展的 III 期临床试验，也是中国首个获批的微矩阵药膜近视药物 III 期临床。

这是一种基于一种叫 Optejet 的药物设备组合，包含 0.1% 或 0.01% 的阿托品，并通过微量定量喷雾形式给药。[2]

图源：公开资料

相比于常规的滴眼液，这种创新制剂使用的眼药液量比常规滴眼液给药量降低了 80%，「不仅可以避免给药过量，还可降低因过量用药造成的药物或防腐剂暴露风险。」此外，研究发现 Optejet 的成功给药率超过了 85％，而传统滴眼液的成功给药率仅为 40～50％。[3]

已被验证有效的浓度+创新给药的方式，本是一次完美的商业模型，Eyenovia 对此也寄予厚望。但这一场梦，在 11 月 15 日醒来了，消息公布后，Eyenovia 股价直线下跌。

目前，该 III 期试验的完整研究数据还没有正式对外公布。

大洋对面的我国，开展的同款药物相关 III 期试验于 2022 年 9 月 28 日完成首例患者入组。截至现在，试验还在进行中，尚未披露结果。

硫酸阿托品微量眼用溶液临床试验进度

图源：丁香园 Insight 数据库

爱尔眼科集团视光学组副组长及湖北省区视光学组组长、湖北爱尔眼科医院视光部主任周超认为，MicroPine III 期研究失败及其股价大跌，对眼科药物行业的影响是多方面的。

比如，在监管合规维度，可能会引起监管部门对阿托品滴眼液的安全性和有效性的进一步关注。

「虽然兴齐眼药的产品在国内的临床试验取得了较好的结果，但监管部门在审批其他药企的类似产品时，可能会更加严格地审查临床试验数据，提高审批标准。这将延长其他药企的产品上市时间，增加研发成本和风险。」

一次折戟，熄不灭近视市场

这次 III 期试验的失败，可以说一种创新阿托品制剂的折戟。只是，西边不亮东边亮的疑惑，对于低浓度阿托品在我国的实际应用，借鉴意义大于实际意义。

至少，失败的风没有吹到临床。

我国使用的低浓度阿托品制剂，绝大部分还是「眼药水」的形式，而 0.01% 浓度的硫酸阿托品滴眼液也已于今年 3 月 5 日获批上市，用于延缓儿童青少年近视的进展。

「微量的喷雾剂性和我们常规的滴眼药有所不同，而给药方式、制剂类型有区别，对药效也会产生影响。目前，我国大部分眼药领域和院内环境下，并不流行喷雾制剂的大规模临床应用。」浙江省医师协会眼科医师分会青年委员、浙江大学医学院附属第二医院眼科副主任医师张一栋解释。

「另外，以中国香港地区的临床使用习惯为例，常使用的反而是 0.05% 浓度的规格。在不同剂量的使用上，都是需要临床验证有效性和安全性的，不能简单粗暴理解为『用得多』或是『用得少』。」

总体来说，低浓度硫酸阿托品滴眼液，尤其是已经上市的 0.01% 浓度这一规格，在试验上的脉络还是比较清晰的。

2016 年，新加坡眼科研究所（SERI）开展的阿托品治疗儿童近视（Atropine for the Treatment of Myopia，ATOM）系列研究历经 5 年确认，0.01% 阿托品滴眼液能够有效减缓近视进展且视觉相关副反应较少，与更高浓度相比 0.01% 阿托品滴眼液具有最佳的获益风险比。[4]

低浓度阿托品滴眼液用药后等效球镜度和眼轴长度的增长延缓率

图源：参考资料 5

2020 年，首都医科大学附属北京同仁医院王宁利教授团队在 JAMA 上发表题为 Safety and Efficacy of Low-Dose Atropine Eyedrops for the Treatment of Myopia Progression in Chinese Children 的研究论文，结果显示，与安慰剂相比，0.01% 阿托品滴眼液可以减缓低中度近视儿童的近视进展和眼轴增长，且每天一次的 0.01% 阿托品滴眼液耐受性良好，无严重不良事件发生。[6]

1 年随访期内 0.01% 阿托品滴眼液与安慰剂延缓近视进展的数据比较

图源：参考资料 6

2022 年 12 月，兴齐完成了硫酸阿托品滴眼液延缓儿童近视进展的有效性和安全性的随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心 1 年临床试验，并取得硫酸阿托品滴眼液 1 年 Ⅲ 期临床试验总结报告。兴齐发布公告表示，研究结果显示硫酸阿托品滴眼液组优于安慰剂组，安全性良好，患者使用依从性好。

而就在上个月（10 月 21 日），兴齐新取得了为期 2 年的「硫酸阿托品滴眼液 III 期临床试验」总结报告。其结果依旧保持了 1 年期的良好结论。

在两天后的 10 月 23 日，另一家眼科药企兆科眼科宣布其低剂量阿托品 NVK002 为期两年的 III 期临床试验的顶线结果：NVK002 滴眼液组（0.01% 和 0.02% 剂量）对比安慰剂组，在主要疗效指标上有统计学意义的显著性差异，NVK002 滴眼液组优于安慰剂组，且具有剂量依赖。

「MicroPine 的失败，可能会促使医生和患者更加关注其他已上市的治疗方案。如兴齐眼药的硫酸阿托品滴眼液，以及正在研发中的其他药物，如兆科眼科的 NVK002。」周超主任如是认为，「但医疗机构需加强对患者的教育和宣传，提高患者对阿托品滴眼液的正确认识。」

阿托品，还在等下一个春天

新加坡国立大学药学博士 SUM 对我们表示，作为一款老药新用的经典案例，硫酸阿托品滴眼液在近视上的成就有目共睹，临床上也开始使用，「但无论是在前沿研究还是临床使用上，阿托品都像是在摸着石头过河。」

SUM 博士认为，这次 III 期试验的失败，如果能从失败中找到原因，可能就会向阿托品治疗近视的真相更近一步：「毕竟，十多年以来，我们仍不知道硫酸阿托品延缓近视的真正原理。」

「另外，总是有新的试验结果引发争论，甚至有些试验结果是相斥的。」举个例子，虽然兆科眼科在 NVK002 为期两年的 III 期临床试验上取得了有效的顶线结果，但我们也不能忽视一个事实——

同样的药物在美国为期三年的同浓度 III 期临床试验中，仅有 0.01% 浓度组在 36 个月时在所有关键终点均显示出疗效，0.02% 浓度组仅在轴长上实现了具有临床意义的差异。[7]

图源：参考资料 7

阿托品，还在等下一个春天；而未来的空间，或许也不仅于此。

我国早已批准 0.01% 浓度阿托品滴眼液的使用，但研究上的争议，也对我国临床使用留下来一定的空间。

比如我国《低浓度阿托品滴眼液在儿童青少年近视防控中的应用专家共识（2024）》就考虑到了超说明书的情况。

国家药监部门批准的 0.01% 硫酸阿托品滴眼液用药适应证为：球镜屈光度 -1.00D 至 -4.00D，散光小于等于 1.50D，屈光参差小于等于 1.50D，6～12 岁近视儿童。如果存在超说明书用药需求，应遵循《中华人民共和国医师法》第二十九条关于超说明书用药的规定以及管理规范。

临床中，这样的情况并不少见。

广东省某眼科医院医生宋风会根据实际情况，延长患儿的使用年龄，比如一些 16～18 岁的孩子，如果符合治疗指征的时候，也会配合其他延缓近视的手段使用 0.01% 浓度的硫酸阿托品滴眼液。

辽宁省某三甲医院眼科医生刘智认为，专家共识建议的 0.01% 浓度硫酸阿托品，是基于安全考虑的基础浓度，而在实际临床中，有患儿会需要更高浓度的硫酸阿托品，「以前我们医院是以院内制剂的形式进行调配，目前则是开展了不同浓度的相关试验，既能实践于临床也能为研究提供数据。」

「医生在选择阿托品浓度时，会基于患者的年龄、近视发展的速度、近视家族史、用眼习惯、是否有其他眼部疾病等因素进行个性化的综合判断，并且会在治疗过程中定期评估疗效和副作用，必要时调整用药方案。」周超主任表示。

不迷信，不否定

截至目前，阿托品滴眼液依旧是唯一经循证医学验证，能有效延缓近视进展的眼用制剂。

张一栋医生表示，目前院内能获得的只有 0.01% 浓度这一规格的硫酸阿托品滴眼液。「从临床经验来看，有时觉得使用阿托品联合普通框架镜的延缓近视，短期效果不如视网膜周边离焦框架眼镜（离焦镜），但其实拉长了周期来看（超过 1 年），阿托品延缓近视进展的效果才逐渐显现。」

「但这一切都只是临床感知，我们需要的是更多的临床数据。」

所以，张一栋医生的观点是「不迷信，不否定」——

不能迷信一种近视药物可以起到决定性的治疗效果，但也不能否定这类药物对符合条件的人群存在延缓加深的作用。

毕竟，科学是发展的，梦醒时分，也可能是下一个梦的开始。

致谢：本文经浙江大学医学院附属第二医院眼科副主任医师张一栋专业审核

策划、监制：carollero

题图来源：图虫创意

参考资料：

[1].Eyenovia Provides Update on Phase 3 CHAPERONE Study

https://ir.eyenovia.com/node/10511/pdf

[2]https://www.arcticvision.com.cn/newsdetail?id=75

[3]Pasquale LR, Lin S, Weinreb RN, et al. Latanoprost with high precision, piezo-print microdose delivery for IOP lowering: clinical results of the PG21 study of 0.4 µg daily microdose. Clin Ophthalmol. 2018 Nov 28; 12:2451-2457.

[4]Chia A, Lu QS, Tan D. Five-year clinical trial on atropine for the treatment of myopia 2: myopia control with atropine 0.01% eyedrops. Ophthalmology, 2016, 123(2): 391-399.

[5]中华医学会眼科学分会眼视光学组, 中国医师协会眼科医师分会眼视光专业委员会. 低浓度阿托品滴眼液在儿童青少年近视防控中的应用专家共识（2022）. 中华眼视光学与视觉科学杂志, 2022, 24(6): 401-409.

[6]Wei S, Li SM, An W, et al. Safety and Efficacy of Low-Dose Atropine Eyedrops for the Treatment of Myopia Progression in Chinese Children: A Randomized Clinical Trial. JAMA Ophthalmol. 2020;138(11):1178-1184.

[7]Zadnik K, Schulman E, Flitcroft I, Fogt JS, Blumenfeld LC, Fong TM, Lang E, Hemmati HD, Chandler SP; CHAMP Trial Group Investigators. Efficacy and Safety of 0.01% and 0.02% Atropine for the Treatment of Pediatric Myopia Progression Over 3 Years: A Randomized Clinical Trial. JAMA Ophthalmol. 2023 Oct 1;141(10):990-999. doi: 10.1001/jamaophthalmol.2023.2097. Erratum in: JAMA Ophthalmol. 2023 Oct 1;141(10):1005. doi: 10.1001/jamaophthalmol.2023.4206. PMID: 37261839; PMCID: PMC10236322.

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