由中国医学科学院石远凯教授牵头的CONVINCE研究近期于Annals of Oncology公布了分析结果。该研究旨在对比一线使用埃克替尼与培美曲塞/顺铂联合培美曲塞维持治疗的疗效。那么，该研究结果如何？埃克替尼能否用于EGFR突变阳性的晚期肺腺癌患者的一线治疗？作为肿瘤医生的你，会站队埃克替尼吗？
中国医学科学院肿瘤医院副院长、肿瘤内科主任
中国医师协会肿瘤医师分会会长
中国抗癌协会常务理事、学术部部长
肿瘤临床化疗专业委员会主任委员
淋巴瘤专业委员会副主任委员
临床上，含铂双药化疗方案一般是晚期（III B或 IV期）非小细胞肺癌（NSCLC）的标准化疗选择。既往已有多项III期临床试验证实，与吉西他滨联合顺铂相比，培美曲塞联合顺铂更能显著延长晚期肺腺癌患者的总生存。此外，也有更多证据认为，培美曲塞联合顺铂化疗后，继续培美曲塞维持治疗在PFS和OS获益上明显优于单纯培美曲塞联合顺铂化疗方案。由此可见，以培美曲塞为基础的长期维持治疗方案是非鳞癌NSCLC、尤其是肺浸润性腺癌患者的合适选择。
另一方面，我们可以看到，表面生长因子受体（EGFR）是NSCLC中非常重要的分子标记物。EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）能够为患者带来更多的临床获益和用药安全性，比传统含铂双药化疗方案更加适用于EGFR突变阳性肺腺癌的一线治疗。埃克替尼是一种高度选择性的口服EGFR-TKI制剂。既往III期临床试验的数据显示，埃克替尼在用于非选择人群或EGFR突变阳性NSCLC患者的二线或以上治疗时的疗效，并不劣于吉非替尼；且其安全性也已得到了证实。
但是，目前尚无研究对比EGFR-TKI与培美曲塞化疗联合维持治疗用于一线EGFR突变阳性NSCLC患者的疗效。CONVINCE研究是一项开放、随机对照的III期临床试验，其设计意在于此。
入组标准：
（1） 年龄≥18岁；
（2） 病理诊断确认的临床晚期（III B或 IV期）肺腺癌；
（3） 中心实验室使用ARMS法（突变扩增阻滞系统）检测（Therascreen EGFR Mutation Test kit，Qiagen Manchester Ltd.，Manchester，UK）的EGFR突变阳性（19外显子缺失突变或者21外显子L858R突变）；
（4） 既往未曾因晚期转移性肺癌而接受系统性化疗；
（5） 根据RECIST（Version 1.1）评估有可测量病灶；
（6） ECOG PS评分为0 – 2；
（7） 肝脏、肾脏功能正常，无血液系统疾病。
入组病人以1:1随机分配至以下两组：
埃克替尼组——口服埃克替尼，125 mg，每天三次；一般不接受剂量减量，除非在出现3度或4度药物毒性时可接受最多停药14天
培美曲塞化疗组——第一天，顺铂75 mg/m2联合培美曲塞500 mg/m2，每三周一次化疗，共四周期。第四周期化疗后未出现肿瘤进展的患者，继续接受培美曲塞单药维持治疗，直至疾病进展或发生不可耐受的毒性；治疗期间可由主治医生评估后决定适应的药物减量。
分层因素包括ECOG PS评分、吸烟状态、肿瘤分期、突变亚型。疾病进展后的治疗是否需要交叉到另一组取决于主治医师的评估。
根据RECIST（Version 1.1）标准，在疾病进展（PD）之前，入组患者每6周接受一次影像学评估疾病状态。疾病进展之后、直至患者退出研究或发生死亡的期间，研究者每12周随访评估一次患者的生存状态。首要研究终点是PFS，次要研究终点是OS、不良反应（AE）、治疗相关的不良反应（根据NCICTCAE Version 4.0标准评估）。研究由独立疗效评估委员会（IREC）进行。
2013年1月7日~2014年8月25日之间，共有296例患者成功入组并随机分配至埃克替尼组（148例）或培美曲塞/顺铂联合培美曲塞维持治疗组（137例；化疗组另有11例因各种原因未能接受任何治疗而未纳入数据分析）。两组患者的年龄、性别、肿瘤分期、是否脑转移等基线资料较为均衡（P > 0.05）。
PFS数据截止日期为2016年3月9日。埃克替尼组和培美曲塞组的中位随访期分别为18.9个月、15.7个月。137例化疗组的患者中，共有111例患者完成了4周期化疗联合中位5周期的培美曲塞单药维持化疗（范围 1 – 35）。独立疗效评估委员会评估的结果显示，埃克替尼组的PFS明显优于培美曲塞化疗组（中位PFS分别为11.2个月、7.9个月；HR = 0.61，95% CI：0.43 - 0.87；P = 0.006）（图1 A）。研究者的评估结果也仍支持埃克替尼的疗效（中位PFS分别为9.9 个月vs. 7.3 个月；HR = 0.65，95% CI：0.48 - 0.88；P = 0.005）（图1 B）。
图1. 两组的PFS分析。A：独立评估委员会评估结果；B：研究者评估结果。
但是EGFR突变亚型的亚组的分析中，无论是19 Del还是21 L858R亚组的患者，两种治疗方案的中位PFS均无统计学差异（19 Del亚组：11.2 个月 vs 8.0 个月，HR = 0.66，95% CI：0.38 - 1.14，P = 0.136；21 L858R组：11.1 个月vs 7.8 个月，HR = 0.76，95% CI：0.43 -1.33，P = 0.331）（图2）。
图2. EGFR 19外显子Del及21外显子L858R亚组的PFS分析。A：独立评估委员会评估结果；B：研究者评估结果。
此外，森林图分析显示，诸多临床指标（包括性别、吸烟状态、ECOG PS评分、肿瘤分期、EGFR突变亚型等）均支持埃克替尼的疗效更优（图3）。
图3. 临床因素分层的PFS森林图。A：独立评估委员会评估结果；B：研究者评估结果。
OS数据的截止日期为2017年3月10日，中位随访期为39.6个月。埃克替尼组和培美曲塞组的总体OS无统计学差异（30.5 个月vs 32.1个月，P = 0.8854）；而且，EGFR突变亚型的亚组分析也未在两组中看到OS的差异（19 Del：P =0.4066；21 L858R：P = 0.5259）（图4）。但是，多因素分析显示，性别、吸烟状态、EGFR突变亚型、PS评分、肿瘤分期等均不是OS的独立预测因子（P > 0.05）。
图4. 两组的OS分析及EGFR突变亚组的OS分析。
埃克替尼组的中位治疗时间为10.0个月，培美曲塞组的中位治疗时间为7个周期。埃克替尼组最常见的不良反应是皮疹，化疗组中最常见的不良反应是血液系统毒性和胃肠道毒性。培美曲塞化疗所致的3度、4度不良反应（24.8% vs 9.5%，P = 0.001）和药物相关的不良反应（23.4% vs 4.7%，P 总体而言，埃克替尼的安全性优于培美曲塞/顺铂联合培美曲塞维持化疗。
虽然已有研究证实，埃克替尼作为EGFR突变阳性NSCLC的二线或三线治疗并不劣于吉非替尼，但埃克替尼还未经中国国家食品药品监督总局（CFDA）获批用于一线治疗。CONVINCE研究填补了埃克替尼用于EGFR突变阳性肺腺癌患者的一线治疗的证据空白。该研究证实，埃克替尼在增加治疗安全性、延长无进展生存获益等的优势。此外，CONVINCE研究也是首个公布了培美曲塞化疗联合培美曲塞维持治疗对EGFR突变阳性肺腺癌患者的PFS和OS数据，结果显示，培美曲塞维持治疗方案的PFS（7.9个月）甚至优于PARAMOUNT研究的数据（6.9个月）。由此可见，CONVINCE研究为临床治疗提供了宝贵的证据支持。但是，考虑到重复活检在临床上的适应症和病人自身意愿等方面的因素，该研究未在患者发生疾病进展时获取转移肿瘤的标本以进一步分析埃克替尼的耐药机制。那么，作为肿瘤医生，你是否会被CONVINCE研究convinced、来指导或改变你的临床决策呢？
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Y.K. Shi, L. Wang, B.H. Han, et al. First-line icotinib versus cisplatin/pemetrexed plus pemetrexed maintenance therapy for patients with advanced EGFR mutation-positive lung adenocarcinoma (CONVINCE): a phase 3, open-label, randomized study. Annals of Oncology. DOI: https://doi.org/10.1093/annonc/mdx359.
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