【1447】【JAMA Oncology】啥？PBT治疗Ⅲ期NSCLC仅2期研究结果就被认为有里程碑意义？

非小细胞肺癌（NSCLC）是世界范围内的重大健康负担，更重要的是，不论疾病本身抑或治疗方法，都可造成症状恶化。在不可切除的局部晚期NSCLC中，推荐同步放化疗（CRT），然而由于常发生合并症和功能状态较差，使患者对此很难接受。

因可降低CRT的毒性反应，质子束放射治疗（PBT）越来越引起业界关注。PBT治疗肺癌可安全递送所需剂量，同时保持心肺结构剂量较低，这有利于降低毒性反应，保持最佳的功能状态、生活质量和/或生存期。

回顾性分析已经证实，与三维适形放疗（SDCRT）和调强放疗（IMRT）相比，尽管剂量从60Gy增加到74Gy相对生物效应（RBE），但PBT可降低严重肺炎和食管炎的发生率。此外，研究者进行的2期研究显示，20个月的随访期，同步化疗联合被动散射PBT已经产生了令人鼓舞的结局和毒性特征。

设计、设置和参与者：在这项开放性单组分配研究中，纳入并分析了64例患者，所有患者的中位随访期为27.3个月（范围，2.7~111.5），存活者为79.6个月（范围，28.6~111.5）。患者的入组标准为：组织学证实为不可切除的ⅢA/ⅢB期NSCLC，Karnofsky功能状态评分为70~100，诊断前6个月的体重减轻不超过10%。使用正电子发射断层扫描（PET）和/或计算机断层扫描（CT）对疾病进行分期。该研究允许进行诱导化疗。

干预：所有患者都接受同步化疗（卡铂和紫杉醇）和被动散射的PBT（74Gy RBE）。

主要结局和测量：总生存期（OS）的Kaplan-Meier分析、无进展生存期（PFS），精确远处转移、局部复发。治疗失败模式分为局部/区域复发或远处转移。使用不良事件常用术语标准3.0版前瞻性对急性和迟发性毒性反应进行分类。

患者基线特征：64例患者纳入到最终的分析中。这些患者中，女性22例（34%），中位（范围）年龄70（37~78）岁；ⅢA期30例（47%），ⅢB期34例（53%）。中位Karnofsky功能状态评分为90（范围，70~100）。所有患者都接受了一个疗程的同步CRT，分别有20例（31%）和18例（28%）患者接受了诱导化疗和辅助化疗。

OS和PFS：随访末期，47例（73%）患者死亡。中位OS为26.5个月，相应的5年OS率为29%（95% CI，18%~41%）。中位PFS为12.9个月，5年PFS率为22%（95% CI，12%~32%）。

治疗失败：总体来说，39例患者在总共50个部位发生复发（局部、区域或远处）。

治疗失败大部分为远处转移，占比为48%（31/64）。5年精确远处转移率为54%（95% CI，40%~68%）。几乎所有的远处转移都不伴有局部或区域复发。

局部/区域复发：局部复发率为16%（10例），区域复发率为14%（9例）。

与OS相关的因素：多变量分析显示，有4个因素与较差的OS独立相关：（1）Karnofsky功能状态评分70~80 vs 90~100（HR，2.48；95% CI，1.33~4.65；P=0.004）；（2）ⅢB期vs ⅢA期（HR，2.04；95% CI，1.09~3.83；P=0.03）；（3）肿瘤位于左肺或右下叶vs右中叶和/或右上叶（HR，1.90；95% CI，1.03~3.50；P=0.04）；（4）治疗前肿瘤大小超过7cm vs 7cm或以下（HR，2.39；95% CI，1.07~5.31；P=0.03）。

不良反应：

急性毒性反应：

急性食管炎：2级18例（28%），3级5例（8%）。

急性2级肺炎1例（2%）。

迟发性毒性反应：

食管炎：2级3例（5%），3级1例（2%），4级1例（2%）。2级食管狭窄：1例（2%）。

迟发性肺炎：2级10例（16%），3级8例（12%）。2级支气管狭窄2例（3%），4级支气管瘘1例（2%）。

无急性或迟发性5级毒性反应发生。

图：患者的OS和PFS、局部/区域复发和远处转移、迟发性毒性反应等发生率的曲线图

与光子治疗的历史数据相比，同步化疗联合PBT治疗不可切除的NSCLC，其临床结局和毒性反应发生率都较喜人。然而仍需要进一步优化质子治疗，尤其是调强质子治疗。

本研究具有以下几点反思。

第一，研究于2004年设计，而当时PET刚刚获批用于肺癌分期，且影像学质量仍然较差，也不包含CT。然而，研究中观察到的26.5个月的OS是令人鼓舞的。

第二，局部肿瘤控制同样值得关注，观察到的治疗失败模式（局部/区域复发，远处转移）都是预期的。较低的区域复发率为省略选择性淋巴结照射提供了进一步的证据支持；较低的总体局部/区域复发率表明，当前基于CT的4维方案是充分的。

值得注意的是，在解剖学不利的情况下，由于缺乏近端适形性和三维方案的局限性，被动散射PBT不可能提供充分的适形性，从而确保完全阻止胸腔内的各种重要器官接受到高剂量的辐射。相反，其他技术，如调强质子治疗（IMPT），最适宜用在解剖学上具有挑战的区域。这需要进一步的前瞻性调查。

此项研究对将来的PBT治疗局部晚期NSCLC的成本效果分析也具有意义。虽然没有长期结局和毒性反应的数据，从而难以评估成本效果，但是研究结果显示了较高的OS和较低的不良事件发生率，这表明，PBT成本的增加会被毒性反应减少所节省出的成本所抵消，尤其是迟发性毒性反应。

Ⅲ期NSCLC患者标准治疗方法为同步放化疗。为将胸腔中重要器官（如脊髓、食管、肺实质、支气管、心脏）因辐射而造成的毒性反应降到最低，过去20年来，已经开发出适形放疗，如质子治疗。质子疗法可降低辐射总剂量，并且可提供相对显著的剂量梯度，从而保证了优越的适形性和对正常组织尽可能少的毒性反应。然而，随着质子治疗中心数量的增加，具有良好设计的质子治疗前瞻性临床试验大幅减少。这是不幸的，并且延误了质子治疗重要偱证建议的产生。

目前正在一项随机临床试验中探讨光子和质子放射治疗的生存获益。如果结果令人鼓舞，那么局部晚期NSCLC的下一代粒子治疗试验将会融合自适应方案和更晚期的影像指导及质子束调整。到那时，设计更加良好的临床试验将会带给患者、医生、厂商和政策制定者等满满的期待。

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