意外，更年期不只是影响生殖健康！《自然》：过早过晚都可能提升癌症风险

▎药明康德内容团队编辑 

更年期是女性的重要生理性转变阶段，伴随卵巢衰老而来的绝经是更年期的标志性现象。与男性每天都能产生全新的精子不同，女性一生所能产出的卵子数量是有限的，卵巢中的卵子数量从出生起就固定了，因此卵子终会有耗竭的一天，而这个时间也被称作自然更年期年龄（ANM）。多数女性的更年期在45-55岁左右发生，但在个体之间有着一定差异。

由于卵子耗竭，更年期的到来也意味着女性会失去生育能力，但近些年的一些研究数据显示，更年期的发生时间更是与个体的寿命、健康息息相关，更年期过早往往与许多疾病易感性增加有关，包括糖尿病、心血管疾病、骨折等。

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过往研究显示，遗传因素很大程度决定了ANM的差异，然而具体哪些基因起到了关键性作用仍是未知的。就在近期的《自然》杂志上，剑桥大学与埃克塞特大学的研究者合作推动了更年期研究的一大进步：他们首次找到了数个在更年期中发挥重大作用的基因，这些基因的变异可以改变更年期的时间，影响女性的生殖寿命，甚至有一些基因还与癌症风险有关，这也暗示更年期异常有可能会为癌症发生埋下隐患。

在新研究中，作者分析了来自英国生物银行（UK Biobank）超过10万名更年期后女性的基因测序数据，他们主要想看哪些基因变异对ANM产生了关键影响。结果显示，有9种基因的变异频率不高，但是却能显著改变更年期的时间。

比如研究发现的ZNF518A基因变异，大约每4000名女性中只有1人会出现，但它对生殖寿命的影响巨大，能让女性的更年期平均提早5.61年，而初潮的时间推迟0.56年。除此之外，还有四个基因ETAA1、HROB、PNPLA8和 PALB2上出现基因变异，也会使更年期提早2-5年。

▲研究揭示了影响更年期时间的基因（图片来源：参考资料[1]）

值得关注的是，在这9个基因中，有7个都参与着DNA损伤反应（DDR）过程。在自然情况下，卵子很可能会经历基因组上的DNA损伤，这时DDR的信号通路也决定着损伤会被修复，还是检测到损伤程度过大，推动细胞破裂。

研究发现，对卵子来说存在两种情形。第一种是HROB、ETAA1、PALB2和BRCA2出现基因变异，这会导致DNA损伤修复缺陷，加速卵子的耗竭，因此会使得更年期提前；另一种是SAMHD1、CHEK2和HELB基因出现变异，此时DDR介导的DNA损伤检测能力下降，因此即使卵子具有DNA损伤也会保留下来，女性的更年期会有所推迟，比如CHEK2的变异会平均让更年期延后2.5年。作者指出，这说明许多影响更年期时间的基因，很可能是通过影响卵子的遗传基因完整性实现的。

▲不同的基因变异会推迟或提早更年期时间，这与对卵子衰竭的影响有关（图片来源：参考资料[3]）

另一个值得关注的点是，由于新研究发现的这些基因大多与DDR有关，因此它们的变异也预示着与癌症风险提升有关。过往已经有研究显示，BRCA2的变异与乳腺癌、卵巢癌发生风险升高密切相关，而CHEK2和PALB2变异也会提升特定癌症类型的风险。

此外，研究找到的SAMHD1属于一类新基因，作者通过对英国生物银行相关数据进行的癌症风险分析发现，SAMHD1出现变异，无论是男性还是女性的癌症风险都会提升，尤其是与特定部位相关的癌症，例如前列腺癌、乳腺癌等。

研究共同通讯作者John Perry教授表示，新研究不仅提升了对卵巢衰老、更年期的认知，也可以帮助我们更好理解生殖衰老与其他疾病的生物学联系，为特定人群提供癌症预防策略。

参考资料：

[1] Genetic links between ovarian ageing, cancer risk and de novo mutation rates. Nature (2024). DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-024-07931-x

[2] Genes with strong impact on menopause timing also link to cancer risk. Retrieved September 11, 2024 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1057251

[3] Finding the genes that in uence menopause age. Nature (2024). DOI: https://doi.org/10.1038/d41586-024-02665-2