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BTK仍在当打之年

医药魔方 · 公众号 · · 2025-03-05 10:45

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未知的世界总是令人向往，就像发现全新药物靶点经常让研发人员为之振奋，而反复雕琢一个优质成熟靶点，同样可以为突破治疗瓶颈提供宝贵思路。BTK一直在续写这样的故事。

作为一个发现于上世纪90年代的经典靶点，BTK算是制药界的“老面孔”了。不过，BTK并没有静默退场，反而愈发焕发生命力，锋芒更甚从前。近期，诺华BTK抑制剂递交自免适应症上市申请、首个BTK PROTAC启动III期临床……这些好消息将BTK靶点再次推到了聚光灯下。

BTK激战血液肿瘤

目前，全球已经有6款BTK靶向药物问世，从Imbruvica（伊布替尼）到Jaypirca（匹妥布替尼），血液肿瘤的治疗格局在被不断改写。这些药物的出现，不仅为患者带来了生存获益，也为药物研发提供了珍贵的创新思路。

注：宜诺凯收入为诺诚健华公布的预计收入

一代BTK抑制剂Imbruvica（伊布替尼）已上市12年之久，但仍然是BTK抑制剂赛道的当家花旦，这充分说明了其临床价值。不过，自后来者崛起之后，伊布替尼的市场份额已经明显萎缩，失去了往日的统治力。

被追赶、被超越或许是first-in-class药物的宿命。伊布替尼在靶向性和耐药性上的优化空间给予了二代BTK抑制剂进场机会。2017年10月，Calquence（阿可替尼）通过套细胞淋巴瘤（MCL）适应症率先获批上市，稳稳占据先发优势。在2019年获批更广泛的CLL/SLL适应症后，Calquence（阿可替尼）开始发力，销售额连续多年保持高速增长，一度被视为伊布替尼最强有力的挑战者。

但泽布替尼以黑马之姿出现了，它凭借头对头III期研究中击败伊布替尼的战绩晋级为best in class分子，迅速建立了市场地位。值得一提的是，Brukinsa（泽布替尼）在5年时间内迅速拿下了5项适应症，以强劲的扩张速度追赶Calquence（阿可替尼），展现出强劲的产品生命力。

在泽布替尼的攻势之下，Calquence（阿可替尼）的增长势头受到明显压制。自2022年开始，Calquence（阿可替尼）的销售额增速开始放缓，而Brukinsa（泽布替尼）则一路高歌猛进，销售额始终保持翻倍增长。到目前为止，Brukinsa（泽布替尼）已经成为美国处方量第一的BTK抑制剂，这一成就充分印证了其临床和市场竞争力。

市场竞争的硝烟尚未散去，新的挑战已经浮现。二代BTK抑制剂同样难逃耐药性的挑战，大约30%的患者因BTK C481S突变而对一代、二代药物产生耐药，这一临床瓶颈又为三代BTK抑制剂创造了市场机会，推动了新一轮产品创新。

Jaypirca（匹妥布替尼）通过非共价结合机制巧妙规避了C481S突变导致的耐药问题，是目前唯一一款上市的三代BTK抑制剂。礼来对这款产品充满信心，已经开展了多项雄心勃勃的头对头III期临床试验。

一方面，礼来希望确立匹妥布替尼在BTK抑制剂赛道的优势，先是在套细胞淋巴瘤（MCL）人群中进行匹妥布替尼与三款BTK抑制剂（伊布替尼、阿可替尼和泽布替尼）的精彩对决，紧接着又在CLL/SLL人群中开启匹妥布替尼与伊布替尼的正面较量；另一方面，礼来试图让匹妥布替尼挑战基于CD20单抗的治疗方案的基石地位，正在CLL/SLL人群中评估其一线治疗和二线治疗潜力。

Jaypirca（匹妥布替尼）也将迎来新的市场竞争者。默沙东开发的三代BTK抑制剂MK-1026（nemtabrutinib）已经迈入III期临床阶段，预计明年便会有关键数据披露。回顾其II期研究数据，MK-1026已显露锋芒。在BELLWAVE-001研究中，CLL/SLL患者接受MK-1026治疗后，客观缓解率（ORR）达到56%；在BELLWAVE-003研究中，滤泡性淋巴瘤（FL）和边缘区淋巴瘤（MZL）经MK-1026治疗后，ORR分别达到41%和64%；在Waveline-006研究中，MCL患者接受MK-1026联合Zilovertamab Vedotin治疗后，ORR达到64%。这些数据为MK-1026在未来加入市场竞争提供了初步支持。

在小分子BTK抑制剂激战正酣的同时，PROTAC技术的应用为BTK靶点的深度开发开辟了新路径。上个月末，百济神州将BTK PROTAC药物BGB-16673（catadegbrutinib）推进至III期阶段，并且透露今年还将在CLL患者中启动BGB-16673对擂Jaypirca（匹妥布替尼）的III期研究。

百济神州的底气来源于BGB-16673在早期研究中展现的卓越疗效。2024年12月，BGB-16673亮相美国血液学会（ASH）年会，带来了最新的I期CaDAnCe-101研究数据。结果显示，49例经治CLL患者接受治疗后，客观缓解率（ORR）达到78%，其中200mg队列的ORR高达94%。BGB-16673在其它血液瘤中也有不错的疗效。在I期CaDAnCe-101研究中，21例华氏巨球蛋白血症（WM）患者接受治疗后，ORR高达90%；8例FL和8例MZL患者接受治疗后，ORR分别达到50%和67%。

BTK仍在当打之年

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