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Immunity丨IL-2分泌型辅助性T细胞促进滤泡外B细胞成熟

BioArt  · 公众号  · 生物  · 2024-12-10 17:30

正文

撰文丨我的闺蜜老红帽


浆细胞是终末分化的B细胞,可以在感染或接种疫苗后分泌大量保护性抗体【1】。抗体是机体在感染的急性期时第一道保护性防线,在长期免疫记忆形成之后,长寿命浆细胞(long-lived plasma cells,简称LLPCs会稳定产生。疫苗诱导的免疫保护作用最终依赖于这些长寿命抗体分泌细胞(antibody- secreting cells,简称ASCs,它们能够在体内长期稳定的分泌可中和病原体的抗体【2】。尽管浆细胞在抵御病原体和疫苗接种中至关重要,但影响B细胞命运和浆细胞形成的因素尚未完全了解。


在体内,原初B细胞被激活后,经典免疫响应的特征通常是:(1)短期少量诱导产生淋巴滤泡外(extra-follicular,简称EF)B细胞群,其中含有低突变率浆母细胞(BPBs)和新形成的浆细胞(BPCs);(2)大量增殖淋巴滤泡中特定的活化B细胞,这些B细胞在生发中心(germinal centers,简称GCs)内经历连续的分裂和成熟【3,4】。GCs是一种显微解剖结构,广泛存在于次级淋巴器官之中,是TB细胞相互作用和B细胞亲和成熟的场所。在这个过程的早期,活化的抗原特异性B细胞在T-B边界与同源T细胞竞争性相互作用【5,6,7】,B细胞进入GC后,经历几轮增殖、类别转换重组(CSR)和体细胞超突变(SHM)。最终,GC输出是与特定抗原高亲和力的记忆B细胞和骨髓驻留LLPCs。


EF和GC介导的B细胞成熟过程究竟哪一个占据优势地位,则根据所研究的系统而有所不同,非经典免疫响应的特征是EF占据主导地位,主要出现在感染或自身免疫病的情况下,并且,活化的原初B细胞是BPBs/BPCs的持续来源。


原初B细胞分化需要经历三重信号:BCR/抗原交联,表面Toll样受体(Toll-like receptor,简称TLR)激活,以及与辅助性T细胞的同源相互作用。在抗原刺激下,B细胞迅速增加代谢活性,并准备接收来自TLR连接和同源T细胞相互作用的信号。活化的B细胞表达多种TLR,这些TLR可以塑造B细胞的反应,并随后影响它们的分化。TLR4被LPS激活,在小鼠B细胞上表达,而TLR9被CpG激活,在小鼠和人B细胞上广泛表达。TLR9激动剂 CpG可以以佐剂的形式促进细胞活化和免疫反应。


T细胞的辅助功能是一个动态的、多因素的过程,在这个过程中,活化的T细胞接受B细胞的持续刺激,向B细胞提供共刺激和生存信号,并分泌的细胞因子,最终促进B细胞分化。经典辅助性T细胞向B细胞输送的细胞因子包括白细胞介素(IL)-21、IL-4、CD40L和CXCL13。其中,IL-2和肿瘤坏死因子(TNF)也参与B细胞成熟过程。


IL-2以高亲和力结合到IL-2受体的三条链上,即α (a, CD25)、β (b, CD122)和γ (g, CD132) 。IL-2介导T细胞存活、增殖、细胞命运分化和代谢。IL-2活性与Th1/T滤泡辅助性T细胞(Tfh)以及Blimp -1依赖型(mTOR)活化相关。其中,Blimp-1是一类参与BPC分化和LLPC维持的转录调节因子,在代谢水平变化和重组B细胞以允许分泌大量抗体的过程中,参与了能量需求的补充。但是,IL-2在与B细胞同源相互作用中的功能仍旧不得而知。


近期,来自美国La Jolla Institute for Immunology的Shane Crotty研究组在Immunity上发表题为Interleukin-2-secreting T helper cells promote extra-follicular B cell maturation via intrinsic regulation of a B cell mTOR-AKT-Blimp-1 axis的文章,就上述问题进行了深入探讨。



为了研究了辅助性T细胞分泌的IL-2在它们与活化的B细胞的同源相互作用中的确切作用,作者采用HIV介导的免疫缺陷小鼠模型,通过基于CRISPR的基因组编辑技术,对抗原特异性T细胞和B细胞进行基因编辑,并深入探索这两种细胞之间的关系。作者成功构建了对IL-2信号不敏感的细胞,并进行进一步的体外和体内研究。作者发现,IL-2促进了EF浆细胞的扩增和低突变抗体的分泌。相反,破坏T细胞中IL-2表达,或者破坏B细胞中IL-2受体表达,则会促进B细胞进入GC和高亲和力抗体分泌。从机制上讲,IL-2诱导早期mTOR活性,转录调节因子IRF4的表达,以及形成表达Blimp -1的浆细胞所需的B细胞代谢变化。


综上所述,作者确定T细胞通过IL-2调节活化B细胞中的mTOR-AKT-Blimp-1轴,从而起到决定原初B细胞分化地点,最终决定分化命运的作用。基于上述现象,作者将IL-2定位为控制B细胞命运的早期开关。


文章来源

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2024.11.006


制版人:十一



参考文献


1. Radbruch, A., Muehlinghaus, G., Luger, E.O., Inamine, A., Smith, K.G.C., Do ̈ rner, T., and Hiepe, F. (2006). Competence and competition: the chal- lenge of becoming a long-lived plasma cell. Nat. Rev. Immunol. 6, 741–750. https://doi.org/10.1038/nri1886.

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7. Woodruff, M.C., Kim, E.H., Luo, W., and Pulendran, B. (2018). B Cell Competition for Restricted T Cell Help Suppresses Rare-Epitope Responses. Cell Rep. 25, 321–327.e3. https://doi.org/10.1016/j.celrep. 2018.09.029.


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